NBT盘点 | 2023年最受欢迎的十大研究及十大生物科技新闻
2023年，全球经济面临着一系列挑战，但这并未减缓生物技术研究的步伐。生物领域在人工智能（AI）和软件设计方面取得了巨大的进展，公众迅速接受了ChatGPT，科学家们获得了一个更精确的人类参考基因组，第一个CRISPR治疗已获批用于治疗疾病……
Nature Biotechnology期刊评选了2023年最喜欢的十大研究。
OpenAI于2022年底推出了生成式AI模型ChatGPT，到2023年底，生成式AI模型在蛋白质序列生成和小分子药物发现等领域显示出巨大的应用前景。生成式AI模型经过大规模数据集的训练，能够比现有方法更快地探索广泛的序列和结构，有潜力彻底改变个性化医学或抗体工程领域。虽然尚未看到首个由AI设计的药物上市，但2023年开发这些平台的公司明显增加，如InsilicoMedicine、AdaptyvBio、Absci和Exscientia等。
文章信息：
Madani, A., Krause, B., Greene, E.R. et al. Large language models generate functional protein sequences across diverse families. Nat Biotechnol 41, 1099–1106 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01618-2
Arnold, C. Inside the nascent industry of AI-designed drugs. Nat Med 29, 1292–1295 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02361-0
虽然在使用深度学习设计新蛋白质方面取得了进展，但该领域2023年的主要进展之一是将扩散模型应用于RoseTTAFold结构预测网络。Baker实验室发表了RFdiffusion，表明他们能够在一系列背景下生成不同的蛋白质结构，包括蛋白质单体、蛋白质结合物、对称寡聚物和酶活性位点支架的设计。
Watson, J. L. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8 (2023).
在过去的20年里，研究人员一直使用单一的人类参考基因组来进行人类遗传学的所有研究。该参考基因组来自20人的单倍型组合，但一个人的数据占据了大部分序列。在过去的几年里，该参考基因组已被证明包含偏倚和错误，并且不能代表全球人类基因组的变异。人类泛基因组参考联盟（Human Pangenome Reference Consortium）就是为了解决这些局限性而创建的，并于2023年发布了基于图的泛基因组参考草图，其中包含来自一组不同个体的47个分相二倍体组装，使未来能够对变异多样性进行研究。（查看报道）
文章信息：
Liao, W.-W. et al.Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-05896-x (2023).
另一个测序联盟，端粒到端粒（T2T）联盟，完成了对人类Y染色体测序的重大工作。人类Y染色体具有复杂的结构，包含长回文、重复和串联重复，并且超过一半的序列在GRCh38参考图谱中完全缺失。与泛基因组参考图谱类似，这种组装需要开发新的计算方法。然后，来自五大洲的43名男性组合补充了原始完整的Y染色体组装，从而提供了人类进化过程中遗传变异的全面视图。（查看报道）
文章信息：
Rhie, A. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06457-y (2023).
CAR-T疗法已经显示出对治疗血液系统癌症的潜力，但这些治疗方法存在一些局限性。自然杀伤（NK）细胞被认为是替代方案。与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法可能更安全，免疫副作用的发生率更低，抗肿瘤活性更高，生产效率更高。NK细胞的来源多种多样，例如人类诱导多能干细胞、造血干细胞、脐带血和外周血。CAR-NK细胞的工程设计方式与CAR-T细胞类似，虽然目前尚无FDA批准的CAR-NK药物，但2023年已经进行了多项有希望的临床和临床前试验。
文章信息：
https://www.news-medical.net/whitepaper/20231113/CAR-NK-The-Next-Generation-in-Hematological-Malignancy-Treatment.aspx
多年来，癌症治疗性疫苗的开发一直差强人意，但2023年发生了一些变化。2023年5月，一项1期临床试验公布了向19名胰腺导管腺癌患者提供个体化mRNA新抗原疫苗的结果。同时，RNA疫苗在纳米颗粒的肿瘤输送方面也取得了最新进展。在生物技术领域，Moderna宣布与默克公司合作开发基于mRNA的皮肤癌疫苗，BioNTech和Gritstone Bio也在推进个性化mRNA癌症疫苗的研发。（查看报道）
Rojas, L. A. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y (2023).
通过体外受精创建的人类胚胎只能在实验室生长14天，因此很难理解在此时间点之后人类发育中的复杂过程。2023年，有三个研究团队表明，在特定化学条件下，原始人类干细胞可以在培养皿中生长出在结构上类似于第13和14天人类胚胎的形态。这三篇文章描述的工作是一个技术上的成就，尽管这些模型生成的成功率仍然很低。
Oldak, B. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06604-5
Pedroza, M. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06354-4
Weatherbee, B. A. T. et al. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06368-y
2023年，基因编辑领域迈出重大一步，Verve Therapeutics的首次人类碱基编辑试验显示，通过失活PCSK9基因来控制胆固醇水平呈现了有希望的结果。碱基编辑不会引起DNA双链断裂，并且更精确，因此在人类中使用可能更安全。同时，碱基编辑在临床前研究中也被证明具有单剂量基因疗法的潜力，可纠正或沉默肥厚型心肌病、CD3δ重症联合免疫缺陷、镰状细胞病和β-地中海贫血的致病突变。2023年11月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法Casgevy，用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血，为更多此类治疗向公众开放打开了大门。（查看报道）
文章信息：
Reichart, D. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02190-7 (2023).
Chai, A. C. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02176-5 (2023).
McAuley, G. E. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.027 (2023).
Mayuranathan, T. et al. Nat. Genet. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01434-7 (2023).
传统的超声波探头体积庞大，需要电缆进行数据传输和供电，因此几乎不可能融入患者的日常生活中。从这些系统中解读数据也需要经过专业培训的医疗专业人员，而且是一项劳动密集型工作。一种新型的集成式自主超声波系统贴片（USoP）将超声波探头和微型无线控制电子设备集成到柔软的可穿戴设备中。此外，其他可穿戴超声监测器也已被开发，用于监测膀胱和心脏成像，实现了对身体功能的实时准确测量。
Lin, M. et al. Nat. Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01800-0 (2023).
当脊髓受伤时，大脑和脊髓无法再进行通信，导致个体瘫痪。每年都有大量的人遭受这种类型的伤害，直到2023年年初，还没有一种策略能够帮助恢复患者的运动。在一项研究中，研究人员设计了一个可植入的数字桥并将其植入四肢瘫痪的参与者体内。在研究结束时，该男子能够自然行走并上楼梯。
文章信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06094-5
此外，Nature Biotechnology还发布了2023年度十大生物科技新闻，包括AI设计蛋白质、靶向RNA药物、DNA合成等。
Wegovy是历史上最成功的减肥药，当诺和诺德在 2021 年年中推出该药物时，引起了轰动。Wegovy是GLP-1类似物，其结构与人体天然GLP-1结构类似，可以调节葡萄糖分泌，延缓胃排空和诱发饱腹感、抑制食欲，从而实现间歇性禁食的效果。GLP-1激动剂激发了人们对肥胖症治疗的探索。下一波减肥药物旨在提高第一代药物的疗效、方便性或耐受性。
GLP-1类似物模仿天然肠道激素的作用，图片来源：Science Photo Library/Alamy Stock Photo
蛋白质工程利用快速发展的AI和大数据，可实现各种从简单到复杂的蛋白质设计。利用AlphaFold2预测蛋白结构，可推动自主设计更复杂的蛋白研发，许多结构生物学家使用AlphaFold 2，预测了超过2亿个结构。
基于AI的算法可以指导蛋白质设计，图片来源：Generate Biomedicines
针对mRNA的小分子药物具有巨大的治疗潜力，但该领域仍缺乏明确的成功案例。不同公司在这一再兴领域的发展方向存在差异。除生物技术公司外，各制药公司也对靶向RNA小分子方法感兴趣，Merck & Co., Vertex Pharmaceuticals, Sanofi, Amgen, Celgene, Genentech and Janssen Pharmaceuticals都在与该领域的生物技术公司合作。Remix Therapeutics联合创始人兼首席执行官Peter Smith称RNA是“小分子药物发现的下一个前沿”。
RNA的生命周期，图片来源：Xueyi Yang. Image composite by Erin Dewalt
利用大型语言模型可以帮助科学家与人工智能进行对话，甚至生成潜在的药物靶点，帮助制药公司进行定制化研究。OpenAI的ChatGPT吸引了全球众多关注，包括药物研发领域。生物技术公司纷纷寻求大型语言模型帮助药物研发科学家与人工智能进行对话，利用相关算法来推动药物发现。
采用大型语言模型辅助药物发现，图片来源：REUTERS/Alamy Stock Photo
近年来，DNA合成技术已经出现重大转变，合成DNA的速度越来越快，价格也越来越低。酶法DNA合成技术可能加速实现全合成基因组的目标。全合成基因组是指从头开始设计和构建的完整遗传物质，它可以赋予生物体全新的功能或特性。合成生命的技术是否会引发道德和伦理问题？
对高分子量DNA进行酶促合成和修饰，图片来源：Ansa Biotechnologies
基因疗法在治疗疑难病症方面取得了巨大进展。基于病毒的载体递送是目前基因疗法的主要方式，特别是基于腺相关病毒（AAV）和慢病毒的载体，但在数十项临床试验中，这种递送方式显示出局限性，包括组织选择性差、肝毒性风险和免疫原性等。目前,多家公司开始利用新型递送技术取代病毒载体，不仅能克服病毒载体的局限性，还有望大幅降低生产成本。
图片来源：rico ploeg/Alamy Stock Photo
与DNA编辑相比，RNA编辑的影响短暂、变化可逆，有望成为使其成为更安全、更灵活的纠正致病突变的选择。ADAR编辑器能够引入位点特异性、RNA-引导的A-to-I变化，开辟了无数治疗可能性，包括纠正致病突变、调节基因表达或改变蛋白质-蛋白质相互作用。
用ADAR编辑系统靶向RNA修复致病序列，图片来源：Christoph Burgstedt/Alamy Stock Photo
Amai Proteins的目标是用这种蛋白质取代70%的添加糖，且不会对健康造成危害，也不会产生其他合成和天然的异味甜味剂 。Amai产品的起源是在热带浆果中的一种天然蛋白质，该蛋白的甜度平均比蔗糖高3000倍！
图片来源：Pazit Assulin, Amai Proteins
2022年新药批准数量较2021年下降25%，降至2016年以来的最低水平。但创新并没有放缓：抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性蛋白以及细胞和基因疗法等新模式约占2022年批准的三分之一，帮助推动生物制剂的批准首次领先于小分子。
FDA的药物批准，图片来源：Brain light/Alamy Stock Photo
生物正交点击化学技术已在临床试验中应用于人体，帮助药物精准靶向肿瘤。点击化学疗法越来越受到大型制药公司的关注。点击化学能够将两个互补的分子通过化学反应像拼“乐高”玩具一样拼接在一起，由于这些分子只会跟特定的互补分子产生化学反应，它们可以在生物环境中进行化学反应而不影响到周围的其它分子。点击化学已经成为生物研究和药物发现中不可或缺的工具，该领域的先驱们因此获得了2022年的诺贝尔化学奖。
Tagworks在小鼠体内的MMAE递送，图片来源：Adapted from Rossin, R. et al.Nat. Commun.9, 1484 (2018).
1.From AI to the Y chromosome (and everything in between). Nat Biotechnol 41, 1661–1662 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02076-0
2.Melton, L. Top ten news stories in 2023.Nat Biotechnol41, 1663–1664 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02063-5
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