近日，英国Sanger研究所、大奥蒙德街医院（GOSH）、剑桥大学医院（CUH）等团队合作在Nature Medicine发表了题为“Benefits for children with suspected cancer from routine whole-genome sequencing”的文章。通过收集来自GOSH和CUH两个英国医院的儿童WGS数据和临床诊断信息并进行分析，研究发现独特归因于WGS的变异改变了约7%病例的管理，同时在29%病例中提供了除标准治疗分子检测外的其他疾病相关发现。此外，WGS还再现了每一个标准治疗分子检测的结果，并揭示了儿童肿瘤几个以前未知的基因组特征。研究表明，WGS可以作为疑似癌症儿童常规临床护理的一部分，并可以通过提供额外的基因组信息来改进患者的临床护理。

研究纳入了GOSH和CUH这两个医学中心281名儿童的282个肿瘤WGS数据（包括75个实体肿瘤），其中19人（7%）出现复发疾病，纳入的患者广泛代表了儿童肿瘤学和血液学实践。随后，研究团队将WGS数据与整个队列中进行的738项常规标准肿瘤检测和靶向分子检测结果进行比较，包括荧光原位杂交、突变特异性免疫组化、靶向DNA测序、用于基因融合检测的靶向RNA测序和核型分析。

图1. 研究队列概述

分析表明，WGS在282例病例的69例（24%）中提供了以下三个层面的临床益处：一是辅助诊断，通过提供额外的诊断信息加速诊断过程；其次是提供治疗机会，可根据基因组的变异选择靶向药物；第三就是改变后续的临床护理。

其中，特别受益于WGS作为诊断工具的疾病类型是非肿瘤性的骨髓衰竭（17名儿童）。患有骨髓衰竭的儿童需要进行广泛的基因检测，包括多达四组不同的靶向基因测序。在英国医疗保健系统中，一些检测需要很长的周转时间。在这种特殊情况下，WGS可以在单一检测中相当快且全面地提供所有必要的遗传信息，中位时间可以由原来的90天缩短为17天，从而加速后续的治疗，最终降低患病儿童的恶化和死亡率来改善临床预后。

图2. WGS集中式工作流程

此外，WGS的分析结果共改变了20名儿童的临床管理，10名来自实施阶段，10名来自常规测试阶段。例如，根据WGS结果，在一名患有胸部神经母细胞瘤的女孩身上发现了一种易患乳腺癌的胚系变异（PALB2中的移码变异），这一发现导致她的放射治疗区域发生了变化。虽然这名儿童接受了常规的胚系分子检测（核型、拷贝数阵列、神经母细胞瘤易感基因直接测序等），但PALB2没有被纳入分析或被考虑，因为它被认为与神经母细胞瘤无关。因此，WGS通过发现常规胚系检测或肿瘤检测没有/无法发现的变异而改变了该儿童的治疗策略。

另外一个案例涉及一个血液学肿瘤患儿，这是一名患有B细胞急性淋巴细胞白血病的孩子，WGS分析发现了在其体内发现了体细胞IGH-DUX4融合基因。由于可变和重复的序列，常规标准检测方法很少检测到该融合基因，例如FISH、靶向RNA测序和拷贝数阵列分析。通常情况下，由于残留疾病，该患儿会得到强化治疗。已知IGH-DUX4融合基因会使白血病反应缓慢，并且整体预后较好。因此，基于WGS的这一发现使得临床医生无需升级治疗。

图3. WGS结果与常规标准基因组检测结果的比较

进一步的数据分析表明，在某些情况下（n=6），WGS还定义了以前未知的遗传特征，这些特征可能有助于进一步揭示疾病的发病机理。例如，一例高级别脑瘤患儿携带的ATNX1-NUTM2D融合基因以前没有在儿童肿瘤中被描述过。除了特定的变异，WGS分析还能更加详细地描述癌症的体细胞特征，包括可以从序列上下游中提取碱基置换的特征，即置换前后的碱基。

该研究进行了WGS在儿童癌症中临床效用的详细评估，发现将WGS分析结果实施到常规的临床实践中可改善患儿的管理，这将支持WGS可能对所有患有肿瘤性疾病的儿童有益的主张，而不是将WGS局限于特定患者群体。因此，常规WGS为疑似癌症儿童提供改变实践的益处是广泛适用的。

Sam Behjati教授认为，进行一项单一的、相对昂贵的检测，而不是进行许多需要大量设备和工作人员的较便宜检测，会更具成本效益。在未来，WGS最终可能会取代目前儿童癌症检查中使用的多种分子检测手段。

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