日前，测序中国专访了上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所余永国博士。面对儿童遗传性疾病日益严峻的形势，余永国博士畅谈了当前遗传病的诊疗现状，就NGS数据的解读、数据共享以及遗传咨询等热点问题发表了独到的的见解。此外，余永国博士还就测序技术在遗传病中的应用进行了详细的临床案例分析。以下为案例分析的详细内容。

实际案例分享一：对单基因病临床表现不明显的补充确诊

男孩，9岁，身高5cm（矮小），体重27.8kg；出生史无特殊；1岁会走路，2岁会说话，3岁上幼儿园；5岁时家长感觉明显退步；就诊时表达意思不清楚，好动，不与人沟通，不会写字；辅助检查：8岁IQ小于40；染色体正常；血尿串联正常；甲状腺功能正常，生长激素完全缺乏；MECP2 Rett综合征基因检测未见异常；基因芯片检测未见异常；脆性X综合征未见异常；在某医院给予干细胞脑注射治疗，效果欠佳，9岁时智力接近于0；辅助检查：脑电图正常；脑MRI：右额叶多发软化灶，双侧脑室宽，脑沟增宽。

像这样的疾患，临床表现不典型，从疾病的认知角度不知道是什么基因的变异，通过Illumina测序平台检测后发现是不典型的III型粘多糖：

并经过一代测序和酶学确诊。

实际案例分享二：对复杂疾患的精准诊断：

对于不明原因及一时没有诊断思路的患者，NGS是一个很好很强大的武器。

患儿，女，1岁3月就诊；发育迟缓，眼睑下垂，有先心史；出生时有青紫吸氧史，BW 3.5；身高＜-3SD，体重＜-2SD；头围正常，特殊面容（双眼上睑下垂，遮盖上1/4瞳孔），心前区Ⅲ°收缩期杂音；心彩超：房间隔缺损（Ⅱ，筛孔样）；二尖瓣病变伴轻-中度反流；三尖瓣病变伴中度反流；左右心室壁稍肥厚；肺动脉高压；GESELL提示发育稍落后（动作能DQ粗74细99；应物能DQ89；言语能DQ80；应人能DQ89）；染色体正常；尿粘多糖定性电泳：弱阳性，DS区带；酶活性检测阴性；全基因组芯片检测阴性。

初步诊断：矮小；发育稍落后；双眼上睑下垂；先心（房缺、瓣膜病变、室壁肥厚，肺动脉高压），有家系血。

通过前两个案例我们不难发现，都是在没有典型临床表现，以及经过传统方法检测后仍然没有诊断思路的情况下，最终通过NGS获得了精准的信息，打开局面，再用其他方法验证，最终明确诊断思路及下一步方案。

实际案例分享三：不能过分的依赖高通量测序

但是我们也不能过度的依赖高通量测序，而丢失了我们基本的医生诊断思路。

患儿，男，14个月；身高2cm（正常），体重10.7kg（正常）；智力正常；骨骼无畸形；体型匀称；面部外观正常；染色体46，XY；尿道下裂，生殖器外观异常，尿道开口于阴囊水平；新生儿筛查17羟孕酮（17OHP）高278（正常值低于30）；电解质正常，ACTH 231（高），皮质醇8.95（低）；皮肤黑，出生后一直按照肾上腺皮质增生症（CAH）给予口服9a氟氢可的松和醋酸氢化可的松治疗至今，控制可，皮肤颜色正常，生化在正常值范围；肾上腺B超未见肾上腺皮质增生；睾丸B超质地欠佳，13X7X9，未见卵巢；有一姐姐，新生儿筛查17羟孕酮高；19个月因一次发热后抽搐，脑炎肺炎死亡。

问题是这个患者：肾上腺皮质增生症诊断是否成立？尿道下裂如何处理？治疗有什么措施？后续如何进一步诊治？

这个患者在外面先后做了几次基因检测，第一次是392个相关代谢病Panel，呈阴性：392个代谢病相关Panel未见致病性变异；CYP21A2未见变异，CPY11B2只发现一个变异位点，AR疾患；其他变异位点临床不支持。

然后扩大做了764个代谢病基因全面筛查Panel，未见致病性变异：CYP21A2只发现一个变异位点。

然后继续更换方向，做了219个性发育基因的Panel，未见致病性变异：CYP21A2未见变异，HSB3B2只发现一个变异位点，AR疾患；其他变异位点临床不支持。

最后做了全外显子，也是阴性。

事实上根据临床表现和生化特点，导致17羟孕酮高而且还有尿道下裂的只有HSD3B2基因突变导致的3B-羟类固醇脱氢酶导致的CAH，以及POR基因突变导致的细胞色素P450氧化还原酶。而患者没有骨病表现，所有患者只能是HSD3B2基因突变导致的3B-羟类固醇脱氢酶导致的CAH，那么问题就简单了，现在发现了HSD3B2基因一个位点突变，而这个疾患是常隐的疾患，存在缺失的可能，我们最后做了一个QPCR就证明了这件事情。