无创产前筛查（NIPT）是通过分析孕妇血液中的游离DNA（cfDNA），以确定婴儿患唐氏综合症、13、18三体综合征等常见遗传疾病的风险。但在NIPT的临床应用中，有些异常或不可报告的结果，通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样（CVS）进行后续检测后却显示正常。

对此，美国国立卫生研究院（NIH）产前基因组学和治疗部门负责人Diana Bianchi博士表示：“在一些癌症中，肿瘤会将DNA释放到母体的血液中，而这些NIPT检测报告的正是肿瘤来源的遗传异常。目前已有超过100例由NIPT检测出的孕产妇癌症病例被记录在案，这些女性通常感觉良好，没有任何症状。”

在典型的怀孕期间，cfDNA来自胎盘（约10%）和孕妇的造血系统（约90%）。如果孕妇体内存在肿瘤，肿瘤细胞也会将cfDNA释放到血液循环中，从而改变胎儿整倍体或非整倍体的预期比例，这种情况通常会引发异常或不可报告的测序结果。虽然已经提出了各种方法，但目前没有足够的证据来告知孕妇在收到异常或不可报告测序结果后的后续管理。我们需要更多的数据来了解cfDNA测序在孕妇中检测癌症的能力，并确定如何评估管理检测结果可能表明患有癌症的孕妇。

为了填补这一空白，NIH启动了通过cfDNA测序偶然检测母体肿瘤的研究IDENTIFY。该研究目的是确定DNA测序模式和其他生物标志物，可以识别可能患有癌症的无症状患者亚组，并确定获得这些结果的孕妇诊断检查的最佳方法。

近日，IDENTIFY研究团队报道了最新发现：48.6% NIPT结果异常或不可报告的孕妇，二次cfDNA测序结果显示其患有未被发现的癌症，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、胆管癌和肾癌。该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

在IDENTIFY研究中，研究人员采用统一的癌症筛查方案，包括快速全身核磁共振成像（MRI）、实验室检测和标准化cfDNA测序评估了107名NIPT结果异常或不可报告的参与者（平均年龄为33岁），这些参与者没有察觉到癌症的体征或症状，分析的主要结果是参与者在最初的癌症筛查评估后是否存在癌症。结果共有52名（48.6%）参与者被诊断患有癌症（图1），51名参与者接受了活检以确认诊断。

在52名癌症患者中，淋巴瘤最常见（31例；59.6%），其次是结直肠癌（9例；17.3%）和乳腺癌（4例；7.7%）。其他被诊断出的癌症包括胆管癌（2例）、肾上腺皮质癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、尤因肉瘤和肾癌（各1例）。

在31例淋巴瘤确诊病例中，20例为霍奇金淋巴瘤，11例为非霍奇金淋巴瘤。在20名患有实体瘤的参与者中，2名参与者患有Ⅰ期疾病，5名患有Ⅱ期或Ⅲ期疾病，13名患有Ⅳ期疾病。

图1.研究参与者概况和结果

在52名患有癌症的参与者中，有29名（55.8%）无症状，13名（25%）有归因于妊娠或其他原因的症状，例如胰腺癌参与者的胃脘痛归因于孕反，有10名（19.2%）的临床症状要么没有被参与者识别出来，要么在评估时显示出令人放心的结果。

IDENTIFY研究还旨在解决对异常NIPT结果的理解和反应方面的差距。Bianchi博士表示：“当这些假阳性或不可报告的结果出现在产前诊断中时，会造成很多困惑。许多妇产科医生或其他医疗服务提供者以前从未见过这些类型的结果，他们可能不熟悉它们对母亲健康的重要性。”

该研究采用了一种标准化的癌症评估方案，所有参与者都进行了cfDNA测序。对测序数据的盲法检测显示有六种模式：28人正常（无拷贝数增加或减少），49人染色体增加或减少组合（亚染色体、全染色体或至少3条染色体的拷贝数增加和减少），11人染色体增加（一个或多个重复或全染色体三体），4人染色体减少（一个或多个缺失或全染色体单体），2人母体拷贝数变异。11名参与者中存在边缘性异常（没有明确的拷贝数异常，但多个染色体的边缘性z分数）（图2）。在49名具有拷贝数增益和损失组合的参与者中，有47人（95.9%）存在癌症。研究显示，cfDNA测序可以帮助区分癌症和其他疾病，包括癌前状态（纤维瘤或克隆造血）（图2C-F）。

图2.恶性和非恶性肿瘤相关cfDNA的不同测序模式发现。

此外，对比显示，全身MRI是检测这些癌症最安全、有效的方法，其灵敏度为98%，特异性为88.5%。

图3.检测性能比较

研究表明，NIPT结果异常或不可报告的孕妇应该寻求额外的检测。该研究结果支持在产前cfDNA测序结果提示癌症的孕妇评估中使用全身MRI进行检查。