大部分遗传病早期没有特殊临床表现，即使是经验丰富的儿科专家，也很难通过新生儿早期的表现来判定是否存在遗传病。如果患儿错过最佳的治疗时间，将导致严重的健康和生长发育问题，甚至死亡。在当前医疗水平下，数以百计的遗传病是可以预防或治疗的，但目前很多遗传病只有在经历长达数年的“诊断奥德赛”后才能被确诊，导致患儿无法获得最佳结果。
新生儿基因筛查（gNBS）在改善数百种严重儿童遗传病（SCGD）的预后方面具有巨大潜力，但gNBS的一个主要障碍是由于分类为致病性（P）或可能致病性（LP）的变异不精确，而这些变异与SCGD无关。此外，基因组测序对于新生儿筛查来说过于昂贵，并且在没有临床背景的情况下进行基因组检测时，高假阳性结果（错误地认为新生儿患有遗传病的基因组发现）的比例令人非常担忧。目前尚没有一种方法可以以大多数医生能够理解并付诸实践的方式将基因筛查结果转化为治疗指导。
近日，AJHG同日发表的两篇研究文章表明，新生儿基因筛查有可能帮助解决新生儿住院率和死亡率高的问题。
第一篇文章题为“Prequalification of genome-based newborn screening for severe childhood genetic diseases through federated training based on purifying hyperselection”，由Rady儿童基因组医学研究所团队联合阿斯利康罕见病公司Alexion、Illumina、Genomenon公司、TileDB公司等单位共同完成。研究团队描述了一个高性能的、可扩展新平台BeginNGS，该平台将允许数百万新生儿在出生后2周内通过基因组测序和人工智能进行遗传病筛查和治疗选择。
据悉，BeginNGS平台的计算使用了一种在不移动或共享数据的情况下远程分析基因组的方法query federation，该方法由BeginNGS的数据库技术合作伙伴TileDB实现。同时，BeginNGS使用了一种定制的临床指导系统GTRx（Genome to Treatment），为筛查呈阳性的婴儿提供潜在的治疗方案，够以易于理解的方式为医生提供实用指导。
在74%的英国生物样本库（UKB470K）成人中，BeginNGS发现有53,855个P/LP变异、342个基因、412个SCGD和1,603种治疗方法的gNBS呈阳性，其中97%为假阳性。研究团队使用了净化超选择现象来减少SCGD因果双倍型的频率，以减少假阳性。导致严重儿童疾病的基因组变异受到极端自然选择的影响，这种自然选择被称为“净化超选择”。
通过对618,290名对照和受影响参与者进行基因-疾病-遗传模式-二倍型四分体的训练，BeginNGS鉴定出293个变异或单倍型和7个可变遗传基因，这些基因的阳性二倍型计数高于净化超选择，很少或没有SCGD因果关系的证据。
随着这些变化，UKB470K成年人中有2.0%呈阳性。相比之下，在3,118名疑似SCGD的重症儿童中，gNBS呈阳性的比例为7.2%（每14个婴儿中就有1个受益于BeginNGS）；在705名夭折婴儿中，gNBS呈阳性的比例为7.9%（每13个夭折的婴儿中就有1个受益于BeginNGS）。与快速诊断基因组测序相比，gNBS的灵敏度为99.1%。
与患儿出现症状后进行的金标准检测相比，在8名真阳性患儿中，gNBS预计可将诊断时间中位数缩短121天，并避免4名婴儿出现危及生命的疾病，6名婴儿出现器官损伤，10名婴儿死亡。
研究概要
总体而言，BeginNGS平台可以以大多数医生能够理解并付诸实践的方式将基因筛查结果转化为治疗指导。该平台利用了最新的基因组测序技术来提供负担得起的基因筛查，并结合了人工智能工具，仅根据基因组信息就可以自动注释疾病风险的复杂过程，这对于新生儿筛查至关重要。BeginNGS目前可为412种SCGD筛查53575种变异，并提供1603种有效疗法。对618,290名受试者的回顾性评估表明，BeginNGS的灵敏度和阳性预测值（PPV）可以进行前瞻性研究。
TileDB首席执行官兼创始人Stavros Papadopoulos表示：“新生儿基因筛查的未来取决于全球合作和共享数据资源。通过连接国际数据库中的遗传信息，我们大大提高了识别和了解罕见病的能力——这是一项超越个人项目和地理界限的努力。通过TileDB对BeginNGS联盟的扩展和我们的联合查询功能，研究团队能够对各种数据集进行更全面的分析。对于RCIGM和他们所服务的家庭来说，这直接转化为在生命早期的关键时期获得更快、更可靠的答案。”
在第二篇文章“Genome-based newborn screening for severe childhood genetic diseases has high positive predictive value and sensitivity in a NICU pilot trial”中，研究团队评估了BeginNGS是否适合进行更广泛的扩展。
在该试验中，研究团队在Rady儿童医院NICU招募了120名此前未考虑快速诊断基因组测序（RDGS）的婴儿。每位入组婴儿接受BeginNGS、标准NBS和RDGS检测，评估了约10,000种遗传病。结果显示，BeginNGS筛查被证明是安全有效的。每24个婴儿中就有一个检测结果呈阳性，这可能会影响他们的护理。BeginNGS没有报告假阳性，这表明净化超选择方法在现实世界中确实有效。
试验结果显示，与标准新生儿筛查相比，BeginNGS的真阳性率较高，假阳性率较低。
标准NBS确定了4个真阳性中的4个（真阳性率3.6%，灵敏度100%）和11个假阳性结果（PPV 27%），CU（clinical utility）为2.7%。
快速诊断基因组测序在36例新生儿中发现了41个诊断结果（诊断率为30%），CU为21%。
BeginNGS识别了6种目标真阳性疾病中的5种（真阳性率4.2%，灵敏度83%），没有假阳性结果（PPV 100%），CU为4.2%。
此外，未考虑进行快速诊断基因组测序的NICU婴儿中可操作遗传病的发生率表明：（1）约20%入组患者的快速诊断基因组测序表明临床漏掉了许多遗传诊断；（2）NICU患儿入组gNBS试验将大大增加检测终点的能力；（3）NICU可能对早期实施经同意的BeginNGS筛查具有吸引力。在试验中，约84%的父母报告显示孩子的基因组测序结果是有用的，80%的人认为参与该试验对孩子有很多好处。
研究概要
该研究为正式比较BeginNGS与标准新生儿筛查的更大规模的多中心临床试验铺平了道路。此外，利用消除假阳性的计算方法，BeginNGS将从412种严重的儿童遗传病扩展到2000多种疾病，这些疾病已被认为是新生儿筛查中可采取措施的早发罕见病。
上述两项研究成功证明了基因组分析方法federated queries的可行性，它将有可能扩展到世界各地的许多基因组生物样本库，以检测全球遗传病的发病率和流行程度，甚至允许BeginNGS进行定制，以筛选更多人群。
BeginNGS的技术合作伙伴Illumina提供了DRAGEN的二级分析算法和生物信息学分析来处理研究数据。Illumina的测序仪器和DRAGEN分析提供了高度准确的基线数据，在此基础上建立基于gNGS的NBS项目，该项目具有识别患有可治疗遗传病婴儿的潜力。
阿斯利康罕见病公司Alexion诊断副主任兼BeginNGS副主席Tom DeFay博士表示：“新生儿基因筛查有可能通过加快诊断和适当护理的时间来改变患有某些罕见病婴儿的健康结果。作为BeginNGS联盟的创始成员，Alexion对这些II期结果感到兴奋，并继续致力于通过帮助改善受罕见遗传病等疾病影响的家庭的诊断来促进健康公平。”
Rady儿童基因组医学研究所总裁兼首席执行官Stephen F. Kingsmore博士表示：“这项 BeginNGS试验的令人意想不到的结果是，近30%被认为不需要基因组测序的NICU婴儿实际上患有遗传病，这与疑似遗传病婴儿的诊断率相似！这表明快速全基因组测序对健康的益处适用于每一个接受4级NICU治疗的婴儿，而不仅仅是那些目前正在接受检测的婴儿。”
论文原文：
Stephen F. Kingsmore et al, Prequalification of genome-based newborn screening for severe childhood genetic diseases through federated training based on purifying hyperselection, The American Journal of Human Genetics (2024). DOI: 10.1016/j.ajhg.2024.10.021
Stephen F. Kingsmore et al, Genome-based newborn screening for severe childhood genetic diseases has high positive predictive value and sensitivity in a NICU pilot trial, The American Journal of Human Genetics (2024). DOI: 10.1016/j.ajhg.2024.10.020
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2024-12-newborn-screening-genome-sequencing-shown.html
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