自问世以来，精准医疗就一直饱受争议。直到今日，人们仍在发问：精准医疗真的有用么？日前，在ASCO年会的一项医疗会议中，Foundation Medicine和Flatiron Health公司展示了其联合开发数据库的最新信息，以及最新癌症基因检测数据结果，为精准医疗提供了又一有力例证。
对于精准医学研究，一个实时且持续更新的癌症患者临床信息及基因组数据库是非常重要的工具，能为研究提供丰富的资源和极大的便利。去年，两家公司曾联合发布了一个名为Clinico-Genomic Database的数据库。据了解，该数据库整合了癌症患者的临床数据，包括来自Flatiron Health公司数据平台的诊断、治疗以及预后等患者信息，以及来自Foundation Medicine公司的10万份癌症患者样本的基因组数据。
近日，在美国临床肿瘤学会年会上，Foundation Medicine公司数据策略和产品开发副总裁Gaurav Singal展示了Clinico-Genomic Database中1600多名非小型细胞肺癌（NSCLC）患者的匿名分析结果。据报道，这些患者信息均来自Flatiron Health公司的电子病历库，研究人员使用FoundationOne公司下一代测序检测产品检测了300多个基因的变异和肿瘤突变负荷情况。
Clinico-Genomic Database
在这项研究中，1600名NSCLC患者的大部分基因变异已有记录；576名患者具有的基因变异是美国肿瘤治疗指南推荐的用药靶点。Flatiron Health公司表示，约50%患者进行了相关的靶向治疗，但公司发言人并没有提供更加明确的信息来说明相关数据仍在更新。
分析结果显示，数据库中具有靶向变异的患者，其整体存活期中位数为35个月，而其他患者则为19个月，这个结果进一步验证了目前已有结论。来自法国居里研究所的Christophe Le Tourneau博士在会议期间表示：“含有肺癌驱动突变的患者生存时间，要比没有任何驱动突变的患者更长。”
此外，研究结果还表明，接受肿瘤标志物靶向药物治疗的癌症患者比未接受治疗的患者情况更好。在一项包含340个Phase I研究的meta分析中，研究结果表明使用精准医疗手段的患者，其中位无进展生存期为5.7个月，而没有接受治疗的患者则低于3个月。
但在两年前，一项由Tourneau博士领导的，名为SHIVA的随机对照实验的结果却恰好相反，相关研究于2015年9月发表在Lancet Oncology杂志。该研究包含治疗前的重度癌症患者，研究显示分子靶向药物并没有提升无进展生存期。
最终，在本次医疗会议上，一些专家表示，针对患者突变进行的靶向治疗，其预后效果更好，这个结果也极大呼应了一些研究结论，即利用基因组信息指导治疗可获得更好的效果。Singal谈道：“人们一直在问：精准医疗真的有用吗？这个问题很难回答，因为这是多方面的。通过测序我们可以知道某些人含有驱动突变，他们可能与那些不含这些突变的人群完全不同，这是让问题变得很难回答的原因。”
Singal小组的研究结果表明，就预后而言，驱动突变对患者是有利的。他还表示，基于Clinico-Genomic Database的真实信息，相较于未接受全基因组指导用药的患者，接受驱动突变靶向治疗患者的生存期平均延长了一年多。
患者在接受肿瘤标志物的靶向治疗后，平均存活期为42个月，而没有接受NCCN推荐治疗方法的患者则为28个月。
Flatiron Health公司创始人Nat Turne和Zach Weinberg
Flatiron Health公司产品经理Vineeta Agarwala指出，有的研究表明基因组分析的功效非常有限，这可能是因为其观察的患者没有按照指南进行靶向治疗。例如，约20%的NSCLC患者具有EGFR突变，而这些患者绝大部分接受的检测可能只针对了EGFR基因。
最终，Singal及其同事在ASCO年会上提交了这些数据，以证明Clinico-Genomic Database可以被广泛用于临床实效研究，并提升变异解读能力、指导制药公司药物的研究工作，甚至可以收集真实的证据提交到FDA。发言人称，生命科学转化与结果研究小组以及学术合作伙伴将有权访问该数据库。
然而，Le Tourneau也提出警告，当使用类似的真实数据库时，我们应该意识到，电子病历（EHR）的数据并不一定是可信的，某些结论也应该从替代性的检测中推断出。例如，在这个分析中，Flatiron Health公司是从电子病历中获得病人的死亡时间，最终得出总生存期估值；并用患者继续治疗的总时间代替无进展生存期。
然而，越来越多的研究开始对真实数据产生了浓厚的兴趣。FDA在会议中表示，将利用ASCO的CancerLinQ大数据计划中的真实证据，对基因组靶向药物和免疫疗法在临床中的使用情况进行追踪，尤其是未被临床试验认可的药物，并将其结果与临床试验的数据进行比较。
目前，甚至支付单位都想使用注册系统来收集患者数据，如患者接受基因组分析指导治疗后的预后数据。去年，Palmetto考虑过要求NGS检测提供者将数据提交到注册中心，以作为获取NSCLC数据的条件，并曾和包括Flatiron Health在内的多家健康技术公司讨论过相关策略。
Singal 表示：“但是支付方仅仅只是这个生态系统中的一部分，大家也仅仅是刚开始这样思考。”他还谈到，药物研发人员和提供商都是“刚开始意识到，可以谨慎收集并有意义地整合这些真实数据。这将在不久的将来变成一种重要资源。”
例如，数据库可以为基因组变异的致病性提供相关信息，帮助临床医生了解携带有某个特殊基因组变异的患者在现实中的状态。正如Agarwala 所谈到的：“他们抽烟吗？他们的男女比例是多少？他们在哪儿？他们接受了什么治疗，疗效怎么样？事实上我们并不知道这些，而且这些问题很难从文献中找到答案。”
此外，Clinico-Genomic Database还揭示一个了利用NGS进行全面的基因组分析的潜在益处。NGS技术可以同时分析很多基因，而且支付机构也在考虑进行相关的临床研究。数据库分析结果还表明，基于EGFR、ALK和ROS1的单个标志物检测，会产生高达30%的假阴性结果。
目前，NCCN推荐的用于NSCLC个性化医疗的大部分生物标志物检测都不是基于NGS的全面基因组分析，而是基于单个标志物的检测。Agarwala谈到：“这是一种很难放在一起的分析，但是对那些接受了Foundation Medicine公司检测的患者而言，电子病历中还有其他实验室对这些生物标志物检测的证据。”
研究人员检测了五名患者，他们在另一个实验室的检测结果中显示ALK重排阴性，但是在接受Foundation Medicine公司的检测后，接受了ALK基因靶向治疗，并获得部分疗效。
研究人员通过数据库还发现，其中21%的NSCLS患者接受了免疫治疗。Agarwala指出，通过这个数据库，研究人员可以看到这些治疗方法是否延长了患者的生命，以及治疗需要多久会取得进展。她透露：“我们正在寻找免疫应答的预测因子。”
PD-L1表达量是一种生物标志物，可以判断哪些病人最适合接受免疫治疗，虽然无法明确区分应答人群和无应答人群。在今年年初的一场医疗会议上，Foundation Medicine公司讨论了利用数据库寻找与免疫治疗反应相关的生物标志物的其他证据，包括肿瘤突变负荷，很多专家认为这是比PD-L1表达量更精准的预测标志物。
目前，Foundation Medicine公司已经将肿瘤突变负荷作为其NGS检测的一部分。在去年的ASCO会议上，该公司展示了来自6万多名患者样本的数据，结果显示具有错配修复缺陷的样本中肿瘤突变负荷尤为高。
Agarwala说，迄今为止，还没有在真实检测中对肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值进行大规模评估。然而，数据库中的信息确实表明TMB可以预测免疫治疗的疗效。Foundation Medicine公司表示，其正在计划FoundationOne产品的售前许可，该产品的分析内容包括微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷、泛癌症的主要错配修复基因、通用伴随诊断。
但有些专家也表示，目前的证据无法支持所有癌症患者的基因组分析结果。他们认为Clinico-Genomic Database的分析可能仅限于NSCLC患者，而这一类患者已经有很多可选择的肿瘤精准治疗方法，因此，本研究的结论无法广泛应用于其他癌症中。此外，尽管基因组分析和精准医疗在癌症中非常有价值，但是晚期非小型细胞肺癌患者的平均五年存活率仍然很低——Stage IIIb为5%，Stage IIIa则为14%。
Agarwala也承认，基因组分析并不一定能对癌症患者有效。接近三分之一的NSCLC患者在接受诊断进行系统治疗时已经非常严重，另一些则可能携带有目前还不熟悉或没有靶向治疗方法的变异。Agarwala表示，即使他们无法根据肿瘤基因组分析结果进行精准医疗，这个信息也可以用来提升人类对于癌症突变图谱的理解，并推动新药的研发。
参考文献：
1.Foundation Medicine, Flatiron Health Show Utility of Clinico-Genomic Database at ASCO
2.Precision Medicine in Oncology Gets More Support With 13K-Patient Meta-Analysis
3.FDA, CancerLinQ to Track Real-World Targeted Therapy Use, Starting With Melanoma Drugs
4. Rates of PD-L1 expression testing in U.S. community-based oncology practices (USCPs) for patients with metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) receiving nivolumab (N) or pembrolizumab (P).
5.Medicare Contractor Asks Labs to Submit NGS, Lung Cancer Patient Outcomes Data Through Registries
6. Foundation Medicine Mining Clinical Sequencing Data for New Determinants of Immunotherapy Response
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