研究人员表示，大型GWAS分析会挖掘出很多次要的遗传关联，而这些几乎不具有生物学意义，图片来源：Sandor Csudai/Getty Images

在普遍意义上，研究人员认为，通过大规模比较健康和疾病人群的基因组，就能够得到与疾病相关的遗传变异，这似乎是“理所应当”且“水到渠成”的。全基因组关联分析（GWAS） 正是运用了这样的哲学思维。十多年来，研究人员使用这种方法找到了许多疾病的遗传关联，例如精神分裂症和类风湿关节炎等。 但是，昨日一项颇具争议的分析对GWAS提出了质疑，并引起了业界的思考，我们是否应该在这些实验中投入更多精力和资金。

当前，各类GWAS研究的规模正在不断扩大，以涵盖数十万甚至数百万的患者。但是，这些研究真的能取得与其巨大投入相匹配的效果吗？斯坦福大学遗传学家Jonathan Pritchard表示，生物学家可能会渐渐发现，这些愈发大型的研究会越来越难“命中”疾病的遗传变异，或取得愈发微弱的效果。他认为，通过GWAS分析，那些常见的疾病似乎与成千上万的DNA变异相关联。换句话说，在与疾病相关的组织中，这些DNA变异似乎潜在地活跃于每一个DNA区域。

在6月15日发表在Cell杂志的一篇文章中，Pritchard和另外两名遗传学家提出，许多GWAS研究的结果与疾病没有特定的生物相关性，更不能成为良好的药物靶点。相反，这些“周边”变异可能通过复杂的生物化学调节网络，进而影响与疾病直接相关的几个“核心”基因的活性。

他表示：“GWAS的隐含假定是，当你通过GWAS获得疾病的遗传变异时，它们应该直接参与了所研究的疾病。但当你开始认为组织中所有表达的基因都发挥了作用时，这显然是站不住脚的，因为每一个基因都有着简单而不同的生物学“故事”。”

由于当前对生物化学网络了解的不足，Pritchard的观点阐述了对GWAS研究进行解释的难点，并得到了许多遗传学家的赞同。纽约基因组中心的人类遗传学家Joe Pickrell谈到：“我认为这一观点是很合理的。除非我们能够了解这些网络是如何连接的，否则我们可能很难得到真正有意义的信息。”

图片来源： Nature

Pritchard认为，研究人员和资助者应该致力于绘制细胞的调控网络，而不是进行规模越来越大的GWAS研究。他表示，对于致力于探索基因与疾病关联的生物学家，应将研究重点放在识别直接引起疾病的突变上；这些突变中有一些是非常罕见的，以至于没有在GWAS中被接受。

GWAS谜题

目前，GWAS实验已经识别了一些具有疾病风险的基因，但这同时也引起了许多棘手的问题。例如，GWAS发现的大多数变异似乎是并不编码蛋白质的基因，因此很难解释它们与疾病或特征的联系。即使对于已知高度遗传的特征（表明具有很大的遗传影响），GWAS识别的所有DNA变异的累积影响也不能完全解释人们之间的差异。例如，2014年一项对25万人的研究中，科学家识别了近700种与身高相关的DNA变体，但这些却只能解释16％左右的人群身高差异。

在Cell杂志的这篇文章中，Pritchard的团队重新分析了2014年研究的数据。研究人员估计，多达100,000个单碱基DNA变异（single-letter DNA variants）可以影响一个人的身高，但每个都只有一个微小的影响；平均只有约0.1毫米。此外，这些变异倾向于那些不编码基因的区域，但它们影响着区域的活动。

除此之外，研究人员还重新分析了精神分裂症、类风湿性关节炎和克罗恩病的GWAS数据。 他们发现，GWAS所识别的基因表达于与疾病相关的特定细胞：精神分裂症为神经元；两种自身免疫性疾病则为免疫细胞。研究团队还发现，在许多类型的身体组织中，活跃的DNA的区域与仅在神经元或免疫细胞中有活性的DNA一样可能通过GWAS被识别。这让研究人员相信，大型的GWAS研究只是简单地获取了对基因调控有影响的大部分DNA变异，而这些变异恰好在疾病相关细胞的广泛功能中发挥了作用，而不是与疾病有关的特定活动。

一些遗传学家也表示，这并不意味着研究人员应该停止进行GWAS研究。英国牛津大学人类遗传学家Mark McCarthy正在进行一项涉及约1百万人的2型糖尿病GWAS研究，他谈到，尽管GWAS识别的变异对于疾病可能是次要的，但这可以使科学家编织出疾病的生物网络，并了解它们的相互作用。他强调：“对于像我们这些进行大规模GWAS研究的人员，我们不只是简单地‘摇晃门把手’，我们的动力来自于‘门内’的许多生物学见解。”

波士顿儿童医院的人类遗传学家Joel Hirschhorn也表示，并非所有大型GWAS研究的结果的都是“次要的”。他指出，在其2014年联合领导的一项关于身高的研究中，研究人员发现发现了一个重要生长因素的关联，而这在较小的GWAS研究中则未被识别。

但是，约翰霍普金斯大学的人类遗传学家Aravinda Chakravarti希望，这篇论文能挑战他在基因组学研究中所称的“牛仔态度”（指一种牛仔所特有的一种奋斗精神，是在美国长达100多年的西部开发过程中形成的“创业精神”和“拓荒精神”），强调收集更多的基因联系，以了解它们背后深层次的生物学。他谈到，“这是一篇很好的论文，因为它能提出警示，作为科学家，我们时不时需要这样。”

原文标题：

New concerns raised over value of genome-wide disease studies

参考文献：

An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.038