疾病易感基因研究的一个核心假设就是这些基因会聚集到与疾病直接相关的分子通路上，但日前，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现了其他的可能性。

研究人员发现，细胞内的基因活动形成了一个广泛的网络，实际上每个基因都可以影响疾病发生。因此，大部分疾病的遗传性并不是因为一些核心基因，而且来自于大量作用于疾病通路之外的次要基因的微小作用。

似乎任何指定的性状都不仅仅只受到一小部分基因调控。相反，几乎基因组中的每个基因都影响着我们的一切，这些作用可能很微小，但是却是叠加的。

该研究结果于近日发表在Cell杂志上，遗传学和生物学教授Jonathan Pritchard是文章资深作者，研究生Evan Boyle和博后Yang Li是文章共同第一作者。

研究人员将这种对疾病基因创新的理解称作“全方位基因模型（omnigenic model）”，表明几乎所有基因都可以影响疾病和其他复杂性状。霍华德·休斯医学研究所研究员Pritchard表示，在任何细胞中都可能存在50~100个核心基因与指定性状直接相关，同样的细胞中可能存在另外1万个次要基因与该性状间接相关。

每个次要基因都对性状存在着细微的影响，但是因为这成千上万的基因数量远远超过核心基因好几个数量级，大多数疾病或其他性状相关的遗传变异都来自于这些次要基因。因此，对疾病影响最不直接而且影响较小的基因最终影响了大部分疾病的遗传模式。

纽约基因组中心研究员Joe Pickrell博士说，“这篇文章非常引人注目，文章展现了一种合理而且吸引人的模型，解释了一系列来自疾病全基因组研究中令人疑惑的发现。”

从多基因到全基因模型

Pritchard说，直到最近他才认为遗传复杂性状符合多基因模型，每个基因都对性状有直接影响，例如身高或者疾病（自闭症等）。

但是去年，当Pritchard整理一篇关于近年来北欧人身高的进化情况时，他被迫重新思考这个想法。

在之前的身高遗传研究中，Pritchard和他的同事惊讶地发现基本上整个基因组都会影响身高。“对我而言，这个结果看起来很不直观。”他说，“坦白地说，我认为这个结果可能是错的。”他的研究小组花费了很长一段时间来试图理解这个惊人的结果。

他表示，“我开始意识到这个数据并不适合多基因模型。”那项研究直接造就了如今的这篇Cell上的论文。他说，“我们开始思考，如果整个基因组都参与了复杂性状的形成中，比如身高，那么它是如何作用。”

治疗影响

多基因模型引导研究人员关注的是影响疾病的已知分子通路中起作用的少量核心基因。因此，治疗研究主要指的是解决这些核心基因。文章指出，基因挖掘的常用方法是进行越来越大规模的全基因组关联分析。但是Pritchard的研究小组并不赞同，他们认为样本规模昂贵，而且揭示的成千上万个次要基因似乎只有很小的间接影响。“当你找到100个比对结果后，你可能已经发现了将要进行的全基因组关联分析中会找到的大部分核心基因。”

相反地，Pritchard建议对核心基因进行极高深度测序，挖掘可能具有重大影响的罕见变异。对于临床使用，Pritchard表示，全基因组关联分析的原则就是为了预测每个患者体内基于次要基因的风险因子，进而进行精准医疗。

对基础科学的影响

Pritchard的全基因模型承诺在新的方向开展基础生物学，这意味着生物学家需要思考更多关于将成千上万个次要疾病基因关联起来的网络结构。

Pritchard 说，“如果这个模型是对的，那么它将为我们揭示一些关于细胞作用方法的重要发现，这些我们到目前为止还不是很清楚。所以这可能会让我们远离治疗相关的GWAS研究，但是从理解遗传编码疾病风险的方式这方面而言，理解这些非常重要。”

参考文献：

Evan A. Boyle, Yang I. Li, Jonathan K. Pritchard. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 2017; 169 (7): 1177

DOI:10.1016/j.cell.2017.05.038

原文标题：

Thousands of genes influence most diseases, researchers report