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《自然遗传学》:这三个基因被发现,“老年痴呆”干预药物的研制或可开始!

编者按:近日,一个国际研究团队在阿尔茨海默病(AD)的基因组研究中发现三种新型基因变异,这些基因编码的三种蛋白质是脑损伤反应系统的一部分,而且全都指向脑内免疫细胞的作用。

对许多人来说,阿尔茨海默病是一种熟悉而可怕的疾病。阿尔茨海默病诊断的一个主要问题在于当临床症状首次出现时,大规模不可逆的脑损伤已经发生,目前并没有彻底治愈的可能。“老来多忘事”的困扰仍是困扰科学家的大问题。

AD小鼠模型   来源:宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Stefan Prokop医学博士

认识阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。比较能让人接受的是由于淀粉样前蛋白的异常致使蛋白成分漏出细胞膜,导致神经元纤维缠结和细胞死亡,也有人认为与载脂蛋白e(apo-e4)的基因有关,apo-e4的增多能对抗apo-e2或apo-e3的功能。apo-e4使神经细胞膜的稳定性降低,导致神经元纤维缠结和细胞死亡。

目前,已经发现了约30个与晚发性阿尔茨海默病的发病风险相关的基因,但这些基因仅解释了部分疾病风险。众所周知,小神经胶质细胞是我们出生的一线防御细胞。来自小胶质细胞的基因变异可以清楚地证明,这些细胞是阿尔茨海默氏病的一部分,与阿尔茨海默病的淀粉样斑块沉积息息相关。

阿尔茨海默病风险相关罕见编码变异

7月17日发表在《Nature Genetics》上的文章指出宾法尼亚大学Schellenberg博士及其国际研究团队在小神经胶质细胞中发现了三种变异编码的蛋白质,这三种蛋白质是脑损伤反应系统的一部分。文章描述的遗传变异是一种“自然现象”,特定的编码变异对阿尔茨海默病的发病风险有深刻影响。

他们确定的者三种变体是相当罕见的,在蛋白质间相互作用的网络分析中,他们还发现这三个基因与其他与阿尔茨海默氏病相关的变体相互作用。他们根据阿尔茨海默病相关的常见和罕见变异体建立了56基因相互作用网络,并发现该网络富集了涉及免疫应答的基因。

此次研究侧重于寻找治疗或预防AD的新靶点,这是也是全球研究人员的目标。AD研究联盟的研究人员指出,他们发现的三种编码变体均在小神经胶质细胞中表达,并且暗示了在晚发性阿尔茨海默病中小胶质细胞介导的先天免疫的作用,更重要的是这项结果可以提供明确的蛋白质靶标,这就给了我们一个提示:干预药物的研制可以开始了。

但是,目前的关键问题仍然在于如何靶向小胶质细胞,以及是否应该、在什么阶段抑制或激活损伤反应。Schellenberg说:“由于预防是治疗的关键目标,因此需要继续研究发生认知变化之前产生影响的小神经胶质细胞。

Schellenberg等人的研究结果表明,小胶质细胞可以直接提高迟发性阿尔茨海默氏病的易感性,这并不仅仅是脑损伤的后果,而是由罕见编码变异所控制。现在根源已经找出来了,下一步就是靶向这些变异,将它们扼杀在摇篮里。什么时候能有好消息呢?我相信不会太远的。

参考资料:

1.Newly Discovered Gene Variants Link Innate Immunity and Alzheimer’s Disease

2. Rare Variants in Three Genes Tied to Alzheimer's Disease Risk in New Study

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本文由 SEQ.CN 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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