9月5日,据FierceBiotech报道，在UCART123的两项1期临床试验中，一名患者因治疗引起的严重毒性反应导致死亡，FDA因此对两项试验叫停。目前，通用型CAR-T疗法UCART123的研发还处于不确定状态，Cellectis公司正与FDA商讨，拟重新设计方案。该事件对Cellectis公司的股票也造成了严重的影响，星期二开盘，Cellectis的股票价格下降至22.79美元，下跌了30%。

目前CAR-T疗法有两类，一类是自体CAR-T疗法，T细胞来自患者自身。一种是同种异体CAR-T疗法，是一种正在开发的通用型疗法，T细胞来自捐献者。诺华的Kymriah就属于自体疗法。自体CAR-T疗法工艺比较复杂，在临床应用中会受到一定的限制，而同种异体CAR-T疗法上市后可在临床中广泛应用。Cellectis的UCART123就属于通用型CAR-T疗法。 

Cellectis的UCART产品线（图片来源：Cellectis官网）

 2017年2月7日，Cellectis公司宣布其通用型CAR-T疗法UCART123获得了美国FDA的批准，进入临床试验。这也是第一款获美国FDA批准进入临床试验的此类产品。8月，Cellectis宣布其通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm，BPDCN)患者进行了治疗，通用型CAR-T疗法迎来首名罕见白血病患者，UCART疗法向前迈出重要一步。点击链接，查看原文

但现在通用型CAR-T疗法UCART123的研发遭受到了挫折。

8月16日，MD安德森癌症中心的医生首次对一名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）患者使用以CD123为靶点的CAR-T疗法UCART123。

第一位患者是78岁的老人对最低剂量的UCART123产生了应答，且无并发症。用药后第5天时，患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS）与3级肺部感染。第8天时，该患者经历了4级毛细管渗漏综合征（CLS），第九天患者死亡。

在另一项1期试验中，仅有的一名UCART123治疗患者也经历了类似的状况，但病情不太严重。患者是一名58岁的患有急性髓系白血病（AML）的女性，她在接受UCART123治疗后的9天时间里，出现了3级的CRS和4级的CLS，该患者进入了重症监护室，但在第12天时得到治愈。

在自体产品治疗的病例中，CRS是一种已知的并发症，通常是可控的副作用。对于CAR-T诱导的CRS，使用罗氏已获批的Tocilizumab（商品名：Actemra）足可以得到很好的治疗。今后，Cellectis可能会通过降低UCART123的剂量来预防患者死亡，并借鉴另一项CAR-T试验的例子，及早介入及更积极地治疗CRS。

患者遭受的不良事件，可能使UCART123受到安全性问题的影响，这些安全性问题指向CAR-T疗法及其作用靶点CD123。两名患者未报告有移植物抗宿主病（GvHD），这是免疫系统拒绝异体移植物时出现的一种并发症。Cellectis使用的T细胞来自于捐献者，而非病人自己的T细胞，这意味着GvHD是一个潜在的问题。 

目前，如何管理可能与该候选药物靶点CD123有关的不良事件尚不清楚。对于这种情况，Stemline Therapeutics的SL-401是一个先例。在以CD123为靶点的SL-401的临床试验中，有3名患者在经历严重CLS后死亡，CLS是一种综合征，其特征是血浆通过毛细血管壁泄露到周围组织。在发生2例5级CSL病例后，Stemline在临床研究的导入期增加了剂量和安全性参数。但这些预防措施未能阻止第3例患者死亡。

8月31日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准其CAR-T疗法Kymriah（曾用名CTL019）上市。近期已被Gilead 公司收购的Kite Pharma公司的CAR-T疗法——Axi-Cel（曾用名KTE-C19）也有望获FDA批准，而Kite的CAR-T疗法KITE-585已获FDA的IND批准，这款疗法也将于近期启动1期临床试验。

目前获美国FDA批准的免疫疗法包括有CTLA-4，PD-1，CD3-CD19 BITE，PDL-1等好多种。CAR-T疗法市场竞争激烈。Cellectis试图通过实现CAR-T工业化生产从诺华与Gilead 公司手中抢夺市场，而这次的事件将对其造成打击。