Nature综述 | 人类药物基因组还有38%完全未开发！

许多生物医学研究和治疗的开发集中在人类基因组的一小部分，忽略了许多疾病相关的蛋白质和相关的科学和商业机会。美国国家卫生研究院（NIH）开启的药物基因组计划（Druggable Genome programme）旨在促进充分地研究目标。作为这方面努力的一部分，影响因子47.12的Nature Reviews Drug Discovery在2017年的1月刊登出了一期海报，这个海报提出了在人类基因组的基础上可开发药物数据的蛋白质分类，包括从各种来源的信息和知识。基于5年期间的全球药物销售数据，说明了治疗目标的商业聚焦点和相关疾病领域。

该海报用三个准则将蛋白质分为四类：已作为药物靶标的蛋白归类为Tclin ；已经知道是作为小分子调节剂的分类为Tchem；被确认为OMIM疾病表型相关或被Gene Ontology (GO)实验现象注释过的蛋白分类为Tbio；剩余的蛋白被归类为Tdark。从图上我们可以看出38%的蛋白属于Tdark，这些蛋白对它们很少了解并且只有最低数量的分子探针可以用。从NIH R01的资助来看这些蛋白的研究几乎没有接受到什么经费。通过对全球药物销售的商业活动分析看出，全球药物主要的销售只涉及3%的Tclin。目前人们能够运用小分子特定和选择性的干扰的蛋白只占人类蛋白组的10%。

在下图中不同的资源和数据集用于检验Tdark和其它蛋白比（四种蛋白颜色分类同上图，Tdark仍然是黑色的），在注释方面的匮乏。对Tdark蛋白知识的匮乏性提示了如果有资源进一步调查这类蛋白，还有相当的机会有新发现，最终有新的商业机会。

在评估当前关于潜在药物目标的知识水平时，从治疗的角度该海报提出了一个问题：“什么是最有利可图的目标？”为了探讨这一问题，作者们分析了在5年内累计（2011 - 2015）的、来自75个国家的药品销售IMS Health的数据，包括日本的和那些在欧洲和北美洲的。其中不含植物的、传统中国和顺势疗法的药物和干扰非人类目标的药物（如一些抗病毒药物）。一共鉴定了51095个独特的产品，这些被归类为1069个活性药物成分并通过靶向Tclin的数据修正。结果通过一共圆形的直方图描述，销售的价值表现在同心圆周围的直方图里。

本海报中讨论的七个目标类的商业影响总结在以下的表格中。最赚钱的目标是G蛋白偶联受体（GPCRs）。

前20 Tclin蛋白靶点的销售数据排名，也在下表中列出。

该海报的分析确定了知识赤字，而不仅仅是有关实验数据，而且在专利和出版物方面。分析人员相信这一点会给予新药研发的新研究和商业机会。

参考资料：Unexplored opportunities in the druggable human genome

来源：生物探索

1. 美国华盛顿大学的研究人员报告说他们已经从“宏基因组学”的项目（来自土壤和海洋大量微生物的DNA片段）找到了如何预测未知蛋白质结构的方法。相关结果发表在1月19日的《Science》上。这项工作预测了614个蛋白的结构，在没有实验结构存在的5211个蛋白家族中占12%。新的蛋白结构有望对细胞内部工作的进一步了解，并为研发新的药物铺平道路。
2. 癌症基因组图谱研究网络（Cancer Genome Atlas Research Network）的研究人员分析了228例原发性宫颈癌的基因组和蛋白质组等特征，发现了新的体细胞基因组突变、拷贝数改变和结构重排，并确认了以前报告过的变异。许多分子变异暗示了宫颈癌亚型的可能靶向治疗方法。这项研究于1月23日发表在《Nature》上。
3. 1月23日，国际学术期刊《Nature Communications》在线发表了中国科学院北京生命科学研究院计算基因组学实验室赵方庆团队的研究成果。该研究首次提出基于降低物种复杂度策略的复杂微生物组结构解析的新技术——metaSort，它将单细胞测序和全基因组随机测序技术相结合，以获取微生物群落中不同物种基因组的完整序列。
4. 美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员开发出一种快速地和高效地绘制体内单细胞基因组图谱的方法。相关研究结果于2017年1月30日在线发表在《Nature Methods》期刊上。这项研究展示了一种多次对细胞进行条形码编码随后对它们进行测序的方法。这种方法极大地扩大了能够绘制基因组图谱的单细胞数量。
5. 2017年1月31日，中科院生物物理研究所刘光慧课题组和徐涛课题组，以及中科院动物研究所曲静课题组发展了一种新型三维基因组活细胞成像工具，利用此工具实现了对衰老伴随的端粒缩短和着丝粒异染色质改变的精准成像。更为有趣的是，该研究发现了核仁区核糖体DNA拷贝数的减少可以作为人类衰老的新型标志物。这些成果为在遗传和表观遗传水平认识人类衰老的本质奠定了重要基础。该合作研究在线发表在《Cell Research》杂志上。
6. 一个国际研究小组 2 月 1 日在《Nature》杂志线上发表论文称，他们对 70 余万人的基因组进行研究后，发现了 83 个可显著影响人类身高的罕见基因变异，其对人类身高的影响较此前发现的基因变异大很多，有些对身高的影响超过 2 厘米。
7. 西北农林科技大学动物医学院的研究人员利用CRISPR/Cas9n技术将NRAMP1基因插入到来自雌性奶牛的牛胎儿成纤维细胞基因组中，通过体细胞核移植首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功地培育出抵抗牛结核病能力增加的奶牛。相关研究结果于2017年2月1日发表在《Genome Biology》期刊上。
8. 最近，中国科学院青岛生物能源与过程研究所单细胞研究中心研究员马波带领的微流控系统团队，通过设计简易高效的单细胞分选与测序对接装置，实现了每个试管有且只有一个细胞（One-Cell-One-Tube），有望服务于“现场”、“实时”乃至“便携式”的单细胞分选与测序。相关研究论文发表在《科学报告》上。

 新技术

RelocaTE2: a high resolution transposable element insertion site mapping tool for population resequencing. Chen J et al. PeerJ. 2017 Jan 26.

sgRNA Scorer 2.0 - a species independent model to predict CRISPR/Cas9 activity. Chari R et al. ACS Synth Biol. 2017 Feb 1.

BRILIA: Integrated Tool for High-Throughput Annotation and Lineage Tree Assembly of B-Cell Repertoires. Lee DW et al. Front Immunol. 2017 Jan 17.

HIPred: an integrative approach to predicting haploinsufficient genes. Shihab HA et al. Bioinformatics. 2017 Jan 30.

微生物

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Transcriptome analysis of Cucumis sativus infected by Cucurbit chlorotic yellows virus. Sun X et al. Virol J. 2017 Feb 2.

A cocktail of three virulent bacteriophages prevents Vibrio cholerae infection in animal models. Yen M et al. Nat Commun. 2017 Feb 1.

Prevalence of mcr-1 in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae recovered from bloodstream infections in China: a multicentre longitudinal study. Quan J et al. Lancet Infect Dis. 2017 Jan 27.

肿瘤

microRNA-210-3p depletion by CRISPR/Cas9 promoted tumorigenesis through revival of TWIST1 in renal cell carcinoma. Yoshino H et al.Oncotarget. 2017 Feb 1.

The mutational landscape of ocular marginal zone lymphoma identifies frequent alterations in TNFAIP3 followed by mutations in TBL1XR1 and CREBBP. Jung H et al. Oncotarget. 2017 Jan 31.

Gene Expression Profiles in Myeloma: Ready for the Real World? Szalat R et al. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15.

New Developments in Diagnosis, Prognosis, and Assessment of Response in Multiple Myeloma. Landgren O et al. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15.

Sabotaging of the oxidative stress response by an oncogenic noncoding RNA. Mahajan N et al. FASEB J. 2017 Feb.

Identifying cancer mutations in neuroendocrine prostate cancer (NEPC) through massively parallel DNA sequencing of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue. Beltran H et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 10.

NGS-based targeted RNA sequencing for expression analysis of patients with triple-negative breast cancer using a modulized, 96-gene biomarker panel. Oades K et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 20.

KEAP1 loss modulates sensitivity to kinase targeted therapy in lung cancer. Krall EB et al. Elife. 2017 Feb 1.

其他

Toll-Like Receptor 3 Activation Initiates Photoreceptor Cell Death In Vivo and In Vitro. Gao ML et al. Invest Ophthalmol Vis Sci.