有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖（Lasker Award）近日揭晓了2017年的获奖人榜单，Michael N. Hall博士因在TOR蛋白通路上的贡献获得了基础医学研究奖，Douglas R. Lowy博士与John T. Schiller博士则由于在HPV（人类乳头瘤病毒）疫苗上的贡献获得了临床医学研究奖。
本次获得拉斯克临床医学研究奖的两名科学家（图片来源：拉斯克奖官方网站）
本次HPV疫苗开发者的获奖引起了许多关注。拉斯克奖评委会提到，这两名来自NIH的科学家带来的技术进步使HPV疫苗的开发成为可能，它也能预防宫颈癌和其他肿瘤。他们用大胆而经过精心设计的方法，跨越了无数难以逾越的障碍，解决了公共卫生的重大问题。他们设计的安全有效的疫苗蓝图，让宫颈癌与其他HPV引起的恶性疾病的发病率和死亡率明显下降。
每年，有超过50万例新发宫颈癌病例，并有25万名妇女死于这项恶性疾病。在1980年，Harald zur Hausen博士（他也是2008年的诺贝尔生理学或医学奖得主）把宫颈癌和特定种类的HPV感染联系到了一起。其中，HPV16和HPV18导致了70%的病例，剩下的30%则由约10种HPV病毒导致。这些病毒也是外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、以及咽喉癌等癌症的病因。
HPV病毒带来了巨大的健康隐患（图片来源：拉斯克奖官方网站）
这些病毒通过性行为传播，但感染通常会自愈。然而在有些情况下，高风险的HPV会影响致癌基因，导致宿主细胞不受控的增殖。让正常细胞变成癌细胞的过程通常需要15年的时间，甚至更久。1990年代，科学家们意识到疫苗能够抑制危险HPV病毒的持续感染，有望为公共卫生带来重大福音。
历史上，减活的病毒疫苗让许多恶性疾病都消失了。但HPV疫苗的开发则不是那么回事——即便经过减活处理，在人体内释放能致癌的HPV病毒，依然过于危险。为了激起保护性的免疫反应，Lowy博士和Schiller博士希望能只使用HPV16非致癌的部分来设计疫苗，而病毒表面的L1与L2蛋白引起了科学家们的关注。人们希望它们会像其他病毒的衣壳蛋白一样，决定HPV病毒的形状——在试管中，衣壳蛋白能自我组装成完整病毒的模样。如果L1与L2蛋白也能自我组装，那么形成的“类病毒颗粒”（virus-like particles）就有望模拟HPV的结构，诱发保护性的抗体反应。更棒的是，这些类病毒颗粒中没有病毒的基因组，所以不会有致癌的风险。
Ian Frazer博士尝试了HPV16病毒的蛋白自组装（图片来源：Australian of the Year Awards）
1991年，Ian Frazer博士宣布，他能够用L1和L2蛋白造出HPV16病毒的颗粒结构，电子显微镜却表明，这些颗粒结构比其他乳头瘤病毒要小。Frazer博士认为这个结构没有得到完全的组装，但可以成为一款新疫苗的根基。这一想法虽然有突破性，但当时没有测试这个想法的手段——没有任何系统能评估HPV的感染，我们也不知道有没有能抑制HPV病毒的抗体存在。
科学家们希望L1和/或L2蛋白组成的类病毒颗粒能成为潜在的疫苗（图片来源：拉斯克奖官方网站）
Lowy博士和Schiller博士想出了一个精妙的主意——他们想先创造出一款针对牛乳头瘤病毒（BPV）的疫苗，再将它的关键设计应用于HPV疫苗。先前，Lowy博士开发出了一种能在实验室的细胞中定量分析BPV感染的方法，这能派上用场。事实证明，他们的选择是这场冒险的成功关键。
1991年，两人与博士后Reinhard Kirnbauer开始尝试制造BPV的类病毒颗粒。他们发现，BPV的L1蛋白能组装成BPV病毒的模样，尺寸和外表看起来和真的病毒差不多。然后，Kirnbauer博士将表达BPV类病毒颗粒的细胞磨碎，注射入了兔子体内。按照设想，兔子的血清里应该能出现免疫反应，产生能抑制BPV的抗体。随后，研究人员又将兔子的血清提取出来，应用到实验室的细胞上。如果真的有抑制BPV的抗体形成，这些细胞应该能免受BPV的感染。
Reinhard Kirnbauer博士在HPV疫苗的开发中做出了重要的发现（图片来源：prosooss.at）
Kirnbauer博士取得了令人振奋的结果。他们将血清稀释了几千、几万、几十万倍后，细胞依旧能受到血清的保护。这一保护功能直到被稀释了100万倍后才消失。这表明血清有着极强的抗BPV功效。一开始，Kirnbauer博士简直不敢相信自己的眼睛。后来他连续重复了3次实验，才说服自己这个数据真实有效。
这项令人兴奋的发现在1992年得到发表。人们终于认识到，仅仅依靠L1蛋白形成的类病毒颗粒，就可以激起强大的免疫反应。Lowy博士和Schiller博士也乐观的相信，他们终于找到了针对HPV的最佳方法。利用类似的技术，他们能很快开发出HPV疫苗，造福人类。
但事情并没有他们想象中进行得那么顺利。
人类的HPV16病毒与BPV有着很大不同，它的L1蛋白组装性能很差。研究人员挠破了脑袋，也不知道为什么。Lowy博士和Schiller博士在此时做了一个大胆的假设—— zur Hausen博士找到的HPV病毒来自癌症患者的样本，这些细胞可能已经诱发了不少遗传变异，导致HPV16的L1蛋白组装性受到了影响。尽管这一猜测毫无根据，但他们还是决定测试一下这个想法。
Harald zur Hausen博士因为发现HPV病毒感染会导致宫颈癌而分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。但人们早期分离出的变异HPV16病毒，却差点导致疫苗开发的失败（图片来源：Badische Zeitung）
这一想法收获了奇效。从良性样本中获取的HPV16病毒，其L1蛋白果然能够有效地进行组装。通过比较癌症样本与良性样本中L1蛋白的异同，研究人员果然发现，有一个对组装起着关键作用的氨基酸发生了变异。能够大胆猜中这一点，这是何等的幸运！
1996年中，包括Lowy博士和Schiller博士在内，多个研究组成功制造出了针对兔子、牛、狗的类病毒颗粒的抗体。Lowy博士和Schiller博士更是发明了一种方法，用来评估HPV16的类病毒颗粒是否能引起抗病毒抗体的生成。在实验室的细胞内，他们成功证实了这一点。通往HPV疫苗的大门，只剩下了最后一道阻碍——人类试验。
与约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的其他科学家们一道，Lowy博士和Schiller博士在36名健康成人中进行了该疫苗的首个人体试验。2001年，他们宣布，疫苗安全有效，并激起了免疫反应。第二年，默沙东（MSD）的研究人员也宣布了其针对L1蛋白类病毒颗粒疫苗的有效性——在将近800名接受疫苗的女性中，没有一人出现HPV16感染。而在人数接近的对照组中，有41人出现感染。
然而，在实验组和对照组中，研究人员都发现，她们出现其他HPV病毒感染的几率大致相等。这也表明了开发针对其他HPV病毒的重要性和紧迫性。
2年后，葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的一支团队发布了类似的研究。这一次，他们使用的是HPV16与HPV18的L1蛋白类病毒颗粒的混合疫苗。这款双价疫苗能持久有效地预防这两种HPV病毒的感染。
在接下来的几年里，默沙东的Gardasil疫苗与葛兰素史克的Cervarix疫苗都得到了美国FDA的批准上市，预防女性的宫颈癌和其他癌症。目前，第二代的Gardasil也已经上市，能针对多达9种高风险的HPV病毒。
2015年，全球4700万名女性完整接受了3次HPV疫苗的注射疗程，另有1200万名女性接受了1-2次HPV疫苗的注射。在一些强力推行疫苗项目的国家中，这些疫苗的益处已经非常明显。在澳大利亚，年轻女性的尖锐湿疣和致癌性宫颈异常病例数正直线下降。
通过创造性的思维和问题解决能力，Lowy博士和Schiller博士设计出了一种重要策略，为医药公司开发HPV疫苗铺平了道路。HPV病毒这种能威胁到人类生命的病毒，终于在科学面前俯首称臣。随着临床与公共卫生层面上不断彰显的益处，这两名科学家的创新贡献将在全球造福更多人类。今年拉斯克临床医学奖，也是对他们贡献的最佳认可。
参考资料：
[1] HPV vaccines for cancer prevention
[2] 拉斯克奖官方网站
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