在奥兰多举行的美国人类遗传学会2017年度会议上，北京希望组基因公司CEO汪德鹏和CSO王凯博士宣布，将以Bionano Genomics公司的单分子光学图谱技术为基础开发新的先进的中国遗传病检测方法。第一个重点之一是发现检测面肩肱型肌营养不良综合症（FSHD）的复杂基因组结构变异。

FSHD是一种遗传性肌肉疾病，其发病率居于肌肉系统疾病的第三位，大约每两万人中有一例确诊。大部分病人在20岁之前已有症状产生，受其影响最严重的是脸、肩、上臂等部位的肌肉，会出现逐渐加重的肌力减退以及肌肉的萎缩。大约95％的患者在染色体4q35上具有一个称为D4Z4的3.3kb的重复单元的数量缺失，正常人一般有11~150个重复，但是患者只有10个或更少的重复。重复数目与临床表型之间有负相关的关系，重复单元数目越少，发病年龄越早，病情则越严重。

图1. 面肩肱型肌营养不良综合症（FSHD）具有不寻常的致病机制[1]

FSHD是由4q染色体亚端的D4Z4重复单元的缺失引起的。 最近的研究表示，D4Z4重复序列中的DUX4反转录基因在正常的体细胞组织中表观遗传沉默。 在FSHD中，D4Z4拷贝数减少，加上4qA变体中的polyA序列，从而导致肌细胞中稳定的DUX4蛋白表达。 因此，FSHD是由macrosatellite重复阵列中的沉默基因激活引起的人类疾病的第一个例子。

汪德鹏表示，FSHD是一个非常特殊的遗传疾病。第一，它是唯一的由基因组“垃圾DNA”导致的遗传疾病（高度甲基化的死基因DUX4被激活产生稳定的转录本导致疾病）；第二，FSHD是唯一的重复数目变少导致的疾病（所有其他重复序列相关疾病都是拷贝数越多越容易得病）；第三，FSHD是少数已知的需要由两个遗传因素同时存在才能导致发病的疾病（D4Z4最后一个重复单元远端需要存在一个叫4qA的变体结构才能导致疾病）。面对大约3.3kb的D4Z4重复单元和几个或几十个的重复数目，以及在10q26的一段与4q35相似的非致病的paralog序列，二代测序技术完全没有用武之地，甚至三代测序技术在目前阶段也无法以低成本解决问题。目前大部分的诊断只能将基因组限制性酶切后借助脉冲电泳与Southern Blot，或者利用单分子FISH技术，但是这些解决方案费时费力而且没法精确定量重复数目或定量嵌和突变率。北京希望组利用Bionano Genomics平台，已经完成了数十个样本的研发，开发了完整的试验检测及生物信息分析流程，形成了完善的解决方案，初步具备了临床应用的基础。

Bionano Genomics首席科学官曹涵博士表示，Bionano对于北京希望组基因公司，世界领先的提供的远程基因组学创新解决方案的资深领导者的计划感到非常兴奋，感谢他们对我们的技术独特地解决复杂的临床应用相关的基因组结构变异（SV）在单倍型感知方式，特别是传统上挑战性染色体的亚端粒区域优势的支持。 Bionano在全球范围内目睹了他们的客户使用Saphyr平台从头组装高品质的动物和植物基因组，以及发现人类基因组中的数百到数千个新型SV，为真正的精密医学的到来铺平了道路。 我们非常高兴能够继续使用我们的单分子光学图谱技术，来支持北京希望组及王博士团队开发最先进的解决临床问题的测定方法。

参考文献：van der Maarel SM, Tawil R, Tapscott SJ. Facioscapulohumeral muscular dystrophy and DUX4: breaking the silence. Trends Mol Med. 2011 May;17(5):252-8. doi: 10.1016/j.molmed.2011.01.001.