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2016年，制药公司Sunovion给一群经验丰富的员工布置了一项不同寻常的作业。在位于美国马萨诸塞州马尔伯勒的公司总部，这些药剂师被要求玩一个游戏，以便确定谁能发现针对新药的最好的先导化合物。他们的工作台上是一个由上百种化学结构组成的网格，其中仅有10种被标上了关于其生物效应的信息。专家们不得不利用辛苦获得的化学结构和生物学方面的知识，选择其他可能最终成为候选药物的分子。在11名参与者中，有10人花了好几个小时才艰难地完成任务。不过，有1名参与者仅用了几毫秒便轻松过关——因为它是一个算法。

这个电脑程序是Willem van Hoorn脑力劳动的产物。van Hoorn是利用人工智能设计药物的初创公司——Exscientia化学信息学部门的负责人。该公司总部位于英国敦提，想同Sunovion扩展新兴的伙伴关系，因此这次比赛事关重大。“我的信誉冒着极大的风险。”van Hoorn说。20轮游戏过后，他统计了得分，然后长舒了一口气。只有一位寻找药物的专家打败了机器。

自此以后，Exscientia和Sunovion继续开展合作，以发现精神治疗药物。“这场竞赛确实帮助获得了那些作出化学研究决定的人们的支持。”在Sunovion公司负责计算化学业务的Scott Brown表示。

要想在化学宇宙中“航行”，最好有一幅地图。2001年，瑞士伯尔尼大学化学家Jean-Louis Reymond开始利用计算机绘制尽可能多的化学空间。16年后，他积累了全世界最大的小分子数据库——由1660亿种化合物构成的巨大虚拟库。这个被称为GDB-17的数据库包括所有最多由17个原子构成并且从化学角度看很合理的有机分子。这也是Reymond的计算机所能处理的数据量的上限。

为理解这些繁多的可能的药物起点，Reymond想到了一种组织化学宇宙的方法。受元素周期表的启发，他将化合物在一个多维空间中分组。在这个空间中，邻近的化合物拥有相关联的属性。位置则根据诸如每种化合物有多少个碳原子等42个特征进行分配。

对于每种进入市场的药物来说，会有几百万种化合物在化学性质上和其几乎相同。其中一些化合物的表现甚至比已经获批的药物还好。药剂师在没有外界帮助的情况下几乎不可能想象出所有这些差异。“光用纸和笔，你肯定没办法搞清楚这些同分异构体。”Reymond表示。

Reymond和同事通过寻找化合物之间的相似性，辨别出在治疗上有前景的被证实药物的“近邻”。该团队利用一种特定的药物作为起点，仅在3分钟内便梳理了数据库中所有1660亿种化合物，以寻找引人注目的候选药物。在一项概念验证实验中，Reymond从一种同烟碱型乙酰胆碱受体（一个和神经系统以及肌肉功能相关的疾病的有用靶点）相结合的已知分子入手，编辑了一个由344种相关化合物组成的最终候选药物名单。该团队合成了3种药物，并且发现有两种可强有力地激活上述受体，因此可能在治疗衰老过程中出现的肌肉萎缩方面排上用场。Reymond介绍说，这种方法就像利用地质图弄清楚到哪里开采黄金。“你需要一些方法选择将去哪里挖掘。”

另一种替代方法利用计算机获得众多金矿位置，而无须过多担心起始地点。就寻找药物而言，这意味着在巨大的化合物库中进行筛选，以寻找同既定蛋白相结合的小分子。首先，研究人员利用X射线结晶学拍下蛋白的快照，以确定结合部位的形状。随后，利用分子对接算法，计算化学家一步步地搜遍整个化合物数据库，以寻找针对任何既定部位的最佳匹配小分子。

随着计算能力的爆发，这些算法的性能也得以改善。2016年，由Brian Shoichet领导的加州大学旧金山分校化学家在寻找一类新的止痛药的过程中，展示了这种方法的潜力。该团队筛选了300多万种市场上可买到的化合物，目标是寻找在不干扰密切相关的β-arrestin信号通路的情况下可选择性激活μ-阿片受体信号以缓解疼痛感的候选药物。研究认为，β-arrestin信号通路同阿片类药物的副作用存在关联，包括呼吸速率下降和便秘。研究人员迅速从巨大的化合物数据库中筛选出23种排名靠前的化合物，以供后续研究。

在试管中，7种候选药物具有所期望的活性。进一步的研发将其中一种转变成PZM21—— 一种作用于μ-阿片受体但无须激活β-arrestin的化合物。目前，总部位于旧金山、由Shoichet共同创建的生物技术公司Epiodyne正试图基于这些发现开发更加安全的止痛药。Shoichet计划利用相同方法寻找调节其他G蛋白偶联受体（GPCR）的化合物。GPCR是一类据估测占到40%药物靶点的蛋白家族。

他的团队还在利用由1亿种化合物构成的虚拟“星云图”开展类似试验。这些化合物此前从未被制造出来，但应该很容易合成。行业药物开发者也在测试这种方法：总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Nimbus将拥有天然化学物质特性的化合物整合进分子对接的筛选。通常，要获得天然化学物质，需要不辞辛苦地从诸如土壤等自然环境中收集。上述过程则避免了这一麻烦。不过，它们能否促成新药物尚无定论。

这些数据搜寻方法被不断地尝试和测验，但涉及其中的计算机只能遵循脚本说明。计算药物开发领域的最新前沿技术是机器学习，即算法利用数据和经验教会自己辨别哪种化合物同哪个靶点相结合，并且发现对人眼来说不可见的模式。约有十几家公司涌现出来，并且创建了药物寻找算法。它们通常和大型制药公司合作，对它们进行测试。

Exscientia首席执行官Andrew Hopkins提出了一个强有力的案例，证实这些算法的威力。发现并优化用于临床前测试的候选药物平均需要4.5年的时间，而药剂师通常要合成上千种化合物，才能获得有前景的先导化合物。即便这样，它们最终进入市场的几率也非常小。Exscientia的方法——利用各种算法，包括一种令Sunovion研发主管们印象深刻的算法，可能将这一时间线缩短至一年，并且能使药品研发活动需要考虑的化合物数量大大减少。

2015年，Exscientia为总部位于日本大阪的住友制药公司（Sunovion是其子公司）完成了一项为期12个月的药物研发活动。研究人员训练他们的人工智能工具寻找同时调节两种GPCR的小分子，然后发现他们仅需要合成不到400种化合物，便能辨别出良好的候选药物。随后出现的药物如今正准备进入治疗精神疾病的临床试验。从今年5月开始，该公司同总部位于法国巴黎的赛诺菲和总部位于布伦特福德的葛兰素史克签署了金额达上亿美元的协议。

总部位于加州圣布鲁诺的人工智能药物设计公司Numerate首席科技官Brandon Allgood介绍说，除了辨别先导化合物，机器学习算法还能帮助药物开发者尽早决定放弃哪些化合物。如果一种化合物无法在数月后通过毒性或者吸收测试，那么将其制造出来并且进行测试是没有意义的。Allgood表示，在人工智能的帮助下，仅需要几毫秒便能决定它是否应该“出局”。今年，Numerate已同制药公司达成两项协议，针对人工智能发现的药物开展面向心脏病和心律失常患者的临床试验。