一项新研究表明，影响癌症相关基因的可遗传性突变（包括DNA修复基因BRCA2），在胰腺神经内分泌肿瘤患者中似乎很常见。

这项研究近日发表在《Nature》上，研究人员对100多个原发散发性胰腺神经内分泌肿瘤进行测序。这类肿瘤可能是恶性的，也可能是良性的，具有可变的临床进展模式。基于它们的基因组序列，以及其他的肿瘤基因组谱，研究者们估计大约17%的胰腺神经内分泌肿瘤患者携带有癌症相关基因的生殖系突变。

文章共同通讯作者，格拉斯哥大学和新南威尔士大学的癌症科学研究员Andrew Biankin说，“这项研究最引人瞩目的发现是，这些癌症具有比预期更大的遗传基因缺陷，这可能促进了它们的发展。这一发现提出了新的临床挑战，并可能重铸该领域的未来研究方向。”

胰腺神经内分泌肿瘤具有比预期更大的遗传基因缺陷

尽管高度恶性的胰腺神经内分泌肿瘤通常是致命的，但低度和中度恶性的肿瘤更常见，其临床轨迹和预后也更多变。

作者写道，“我们目前对低度和中度恶性胰腺神经内分泌肿瘤的分子病理学的理解，不足以用于其临床管理。我们面临的挑战是，如何预测个体肿瘤的侵袭性，以鉴定能从早期积极治疗中受益的患者，并尽量减少对惰性疾病患者的过度治疗带来的伤害。”

为了更好地分析散发性病例的分子特征，研究人员使用Illumina HiSeq 2000仪器，对来自国际癌症基因组联盟的98个胰腺神经内分泌肿瘤患者的肿瘤及相匹配的正常样品进行全基因组测序。除了5个肿瘤外，其他肿瘤都为低度或中度恶性。

除了全基因组测序，研究团队还对所有肿瘤进行了SNP分析，并对86个肿瘤进行c-tailing定量PCR且对30个样品进行RNA测序。他们还对来自62个胰腺神经内分泌肿瘤患者的样品进行扩增子测序和荧光原位杂交，以对一些结果进行验证。

从这些数据中，研究人员发现，与影响胰腺的外分泌肿瘤（例如胰腺导管腺癌）相比，胰腺神经内分泌肿瘤倾向于具有较低水平的体细胞突变或染色体重排率。然而，他们检测到一些特征性突变标签，以及复发突变或拷贝数变化，影响DNA损伤修复、染色质重塑、端粒维持和mTOR信号通路的基因。

该研究团队还在几个增加癌症风险的基因中发现了生殖系突变，包括下调MUTYH活性的失活性突变，MUTYH与结肠癌、胃癌等相关。他们对癌症相关的生殖系突变进行更广泛的分析，在诸如BRCA2、CHEK2和VHL基因中发现了具有潜在风险的遗传变异，其在胰腺神经内分泌肿瘤中的比例高于预期。

文章共同第一作者，维罗纳大学和医疗信托中心的Aldo Scarpa说，“通过测序这些肿瘤的基因组，我们已经解密了这些肿瘤的遗传变异谱。这一发现将允许我们针对已确定的突变，来开发靶向治疗方法。”

参考文献：

Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours. Nature (2017) doi:10.1038/nature21063