2015年9月，领星生物在第十八届全国临床肿瘤学大会（CSCO 2015）上宣布正式启动“康新源TM千人行”项目，为一千名中国大陆癌症患者提供免费精准医疗临床路径推荐服务。2016年4月22日，入组工作顺利结束，共计入组1168名肿瘤患者。

截至2016年7月5日，“康新源^TM千人行”为所有患者完成了临床全外显子组测序（Clinical Whole-exome Sequencing，CWES，涵盖临床级别的生物信息分析和解读）并出具相关报告，取得了圆满成功。为此，测序中国对本次项目取得的成果进行了相关报道。根据CWES报告提供的靶向/免疫药物选择来用药的非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等癌种的患者，疾病控制率得到显著提高。 

截至2016年11月30日，领星对递交CWES报告后的患者每3个月随访一次，特殊患者每1-2个月随访一次，平均随访5.1个月，最长随访10.3个月。随访将持续进行。

现有随访结果显示，临床全外显子组测序可以大幅改善患者临床治疗选择：

1. 约90%的“千人行”患者根据领星康新源临床全外显子组测序（CWES）结果可以获得基于肿瘤分子机制的精准医疗临床手段；

2. 约80%的患者可以根据基因变异匹配至少一种美国FDA批准的靶向或免疫药物；

3. 约20%的患者获得适应症内批准的靶向药物推荐；

4. 约60%的患者的肿瘤具有癌症关键基因的大片段扩增或缺失（非点突变的基因变异）。

在不同癌种中，由于肺癌已上市的靶向药和治疗方案最多，患者临床选择的数量和最终获益也最为令人瞩目。

以肺癌患者为例，在59名晚期肺癌患者当中，35.6%的患者接受了精准医疗的路径推荐；根据领星CWES的推荐进行靶向药物用药选择的患者，3个月的疾病控制率（3 months Disease Control Rate, 3mDCR）达到了100%。在这些接受了精准医疗推荐的患者中：

1. 有24%的患者Panel检测结果为阴性，在经历了二线或以上含铂双药方案化疗，标准治疗方案结束后近乎无药可用的情况下，领星CWES为其推荐靶向治疗或免疫治疗，患者以此为依据用药，3mDCR达到了100%，6mDCR达到了60%；

2. 另有24%的患者先根据Panel检测结果用药，一段时间后疾病发生进展。患者再根据CWES结果进行靶向或免疫治疗，6mDCR达到了100%。

 为什么在Panel结果为阴性或根据Panel推荐用药后疾病进展、已经提示没有选择时，CWES报告的用药提示依然可以为患者带来临床获益？

基因突变只是基因变异中的一种类型，CWES不仅包含了所有基因突变信息，还包含了Panel无法提供的信息，包括全面的微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）、错配基因损伤修复（Mismatch Repair, MMR）、肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）和大片段缺失、插入、扩增等基因变异信息。对这些信息的解读可以给患者提供更多的临床路径选择。

领星CWES涵盖全面的治疗信息

“千人行”中有两位肺癌患者，在Panel检测结果为阴性的情况下，主治医生根据CWES报告呈现的肿瘤突变负荷高的结果，建议患者选择了报告推荐的阻断PD-1细胞通路的免疫治疗药物Keytruda。目前，患者的无进展生存期都已经达到7个月，并且仍在继续获益。

2015年初，领星就开始在报告中根据MSI、MMR和TMB的检测结果进行免疫治疗药物推荐。2016-2017年， Keytruda、Atezolizumab和Nivolumab等药物陆续被FDA批准上市或扩大了适应症的应用范围，并被写入NCCN指南【1-2】。

在其他癌种的随访结果中，也显示出了CWES对临床用药指导的优势。

肠癌在大多数Panel中只能看到KRAS/NRAS突变情况，而在“千人行”项目中，CWES报告发现4.37%的MSI。尽管目前国内对肠癌的免疫治疗接受度较低，但根据最新版的NCCN指南【1-2】，免疫治疗将为部分患者带去较大的临床获益。

对乳腺癌来说，除了经典的HER-2扩增，CWES还提示了PIK3CA/mTOR、CDK4/6、ESR、BRCA等基因、相关信号通路的突变对应的靶向药物信息以及免疫治疗信息。在内分泌治疗和抗HER-2治疗已经大大延长患者生存率的现状下，CWES仍为内分泌耐药/难治、三阴性乳腺癌患者带来了更多的选择。在2016年下半年ASCO、ESMO、SABCS等会议结束后，陆续有报道指出乳腺癌靶向药物Ribociclib、Abemaciclib、Palbociclib、Veliparib和Everolimu等的 II-III期临床数据显示效果显著【3-9】，而它们早已在“千人行”项目中被领星CWES报告推荐为适合的患者使用。

“千人行”项目中尽管肾癌患者数量较少，但有一例III期肾癌患者，根据CWES报告使用PD-1单抗联合立体定向放疗之后，获得完全缓解。这提示了CWES在指导免疫联合放疗中的作用。

此外，对于罕见肿瘤，晚期患者常常无法进行根治性手术，而常规的放化疗治疗方案往往不能有效控制疾病进展，CWES能够通过肿瘤特异突变匹配靶向药物和免疫药物。“千人行”中一例胸腺癌患者，在一线化疗无效后，CWES检测提示KIT突变，患者使用了报告推荐的舒尼替尼，肿瘤从16.5cm缩小到6.5cm，并持续了将近一年时间。

综上所述，CWES可以在避免检测出假阴性结果的前提下，为患者在最短的时间内提供最全的治疗方案，以期实现最大程度的疾病控制。CWES远期预后的临床意义还需要更长期的随访，领星将把随访工作一直进行下去。

在上述 “康新源^TM千人行”项目结果的基础上，领星建立了中国最大规模的临床全外显子组数据库（涵盖全外显子组测序、生物信息分析、结合病理的临床解读和随访更新）。据测序中国了解，在未来领星将继续秉持“肿瘤精准医疗病程管理”的理念，通过精准医疗的实践帮助更多的中国患者。

参考文献：

1. NCCN Guidelines Version 2.2017 Panel Members Rectal Cancer.

2. NCCN Guidelines Version 1.2017 Panel Members Colon Cancer.

3. Hortobagyi, G., ESMO 2016 Press Release: Ribociclib Improves Progression-free Survival in Advanced Breast Cancer. 2016.

4. Hortobagyi, G.N., et al., Ribociclibas First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med, 2016.

5. Patnaik, A., et al., Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov, 2016.

6. Rugo, H.S., et al., Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(1): p. 23-34.

7. Fribbens, C., et al., Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol, 2016. 34(25):p. 2961-8.

8. Royce M, V.C., Ozguroglu M, et al., BOLERO-4: Phase 2 trial of first-line everolimus (EVE) plus letrozole(LET) in estrogen receptor-positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (BC). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.

9. Loibl, S., Palbociclib (PAL) in combination with fulvestrant (F) in pre-/peri-menopausal (PreM) women with metastatic breast cancer (MBC) and prior progression on endocrine therapy–results from Paloma-3. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 524).

来源：领星GenomiCare