根据以往研究，全基因组关联研究已经找到175个与血浆脂质水平相关的遗传位点。10月30日，《自然·遗传学》（Nature Genetics）杂志同时刊登了在此基础上进行的两项最新研究成果。在其中一项研究中，一个国际研究团队对超过30万人进行了全外显子组范围的关联研究，确定了与脂质水平相关的250个位点，并对这些变异与冠状动脉疾病、年龄相关性黄斑变性和2型糖尿病之间的关系进行研究。此外，在另一项研究中，研究人员在超过47,000个东亚人中寻找了脂质水平相关的变异，并发现了新的与特定群体相关的变异。

在第一篇论文中，Broad研究所的SekarKathiresan团队利用人类外显子微珠芯片（HumanExome BeadChip array）进行基因分型的73项研究数据进行了脂质水平与基因型之间的关联。据悉，本项研究涉及超过30万名参与者。利用这些数据，科学家确定了与总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯水平相关的444个变异。这些变异位点包括与脂质性状相关的75个新的位点和175个之前已经报道的位点。

接下来，他们选择了JAK2和A1CF两个基因的编码区变异进行功能分析。在小鼠中，他们发现JAK2p.Val617Phe变异导致血浆总胆固醇水平降低，与人类一样，而A1CFp.Gly398Ser变体导致甘油三酯升高和总胆固醇水平升高，从而增加了产生冠状动脉疾病的风险。

此外，科学家们也研究了他们发现的444个变异与其他疾病之间的联系。例如，他们注意到，与β-地中海贫血相关的HBB中罕见的无义突变与总胆固醇降低密切相关。对31,156例冠状动脉疾病病例和65,787例对照的另外分析发现携带功能丧失功能型HBB变异体的人群罹患冠状动脉疾病风险降低。同时，CETP基因变异与高水平的LDL-C相关，并与年龄相关性黄斑变性的风险增加相关。

最后，研究人员还研究了降低LDL-C水平的脂质调节药物与2型糖尿病的风险。他们证实了与降低LDL-C水平相关的PCSK9p.Arg46Leu变异，与同时增加的2型糖尿病风险相关；另外，在与LDL-C水平变化相关的113个变异中，他们注意到它们对LDL-C水平和糖尿病风险的影响之间存在相反的影响。

在第二篇论文中，来自密西根大学的CristenWiller研究团队使用定制的外显子芯片，在具有东亚血统的47,532人群中研究了与血脂水平相关的蛋白编码变异。研究人员发现，在41个关联位点（loci）上共有255个变异达到显著水平，包括三个新发现的位点和14个东亚人群特有的变异，其中东亚人特有的三个位点位于ACVR1C、MCU和CD163基因上。

对于先前研究过的与脂质水平相关的38个位点，研究人员确定了与25个功能性脂质基因相连的31个蛋白功能变异。研究指出，编码区变异比非编码区变异更有可能具有一致的效应。

为了证实这些全新的潜在功能变异是否影响冠状动脉疾病风险，研究人员对28,889例有和无病情的中国个体，以及来自CADIoGRAMplusC4D的约185,000例患者和对照组分别进行了关联研究。研究发现，与低LDL-C水平相关的MCU附近的变异也与中国人群中CAD风险降低有关。他们指出，其他变异在脂质水平与疾病风险之间表现出的一致的影响方向。

与LDL-C关联的基因

通过整合GlobalLipids Genetics Consortium的超过30万人数据(主要为欧洲血统)，Willer及其同事发现了另外9个与脂质性状相关的变异。这些变异都是常见变异，包括FAM114A2、MGAT1、ASCC3和PLCE1中的四个编码区变异。

研究人员指出，东亚人群和GLGC数据分析得到的结果中包括相同的九个功能基因。然而，每个不同祖先的人群中都有不同的变异。例如，在GLGC数据集中的PCSK9、CD36、ABCA1、CETP、PMFBP1、LIPG、LDLR和PPARA上发现的变异在东亚群体中的等位基因频率较低。同时，在东亚群体中鉴定的PCSK9、APOB、CD36、CETP、LDLR和PPARA变异在GLGC中也具有较低的MAF。

他们最后写道：“总的来说，我们的研究结果表明，稀有和低频编码区变异更可能是人群特异性的，在不同人群中发现祖先特异性罕见变异是非常具有价值的，特别是对于低频率变异。”

参考资料：

1．Exome-wideassociation study of plasma lipids in>300,000 individuals，doi:10.1038/ng.3977

2．Exomechip meta-analysis identifies novel loci and EastAsian–specific coding variantsthat contribute to lipid levels and coronary artery disease，doi:10.1038/ng.3978