Richard Simpson是澳大利亚技术科学与工程院院士，拉筹伯大学（La Trobe University）特聘教授、曾担任HUPO秘书长、AOHUPO执行委员会主席等职务，同时也是北京恩泽康泰生物科技有限公司（以下简称恩泽康泰）的首席科学家。在一个和煦的秋日午后，应恩泽康泰的邀请，测序中国对Simpson院士进行了专访。作为蛋白组学和外泌体领域的顶级科学家，Simpson院士分享了他的科研经历，深入阐释了蛋白组学的发展历程和未来方向，也寄语中国的年轻学者，鼓励他们勇攀高峰。接下来就让我们走近Simpson院士和他的外泌体世界。

学术历程：科研就像“剥洋葱”

测序中国：Simpson院士，欢迎您来到中国！我们先来谈一谈您从事科学研究的历程。您曾经发表过多达472篇论文，其中那一篇是您最为中意或者认为是最具影响力的呢？

Simpson院士：对于一个父亲来说，哪一个孩子可以称得上是他最喜欢的呢？（这很难说……）是的，对于科学家而言，文章就像孩子，很难说哪一个是自己的最爱。不过我的确有一些极为珍视的研究工作，这些工作从某种程度上说是我决定从事科学事业的初衷。其中一项研究是在20年前，我的团队在研究细胞因子时偶然地发现了存在于其C末端的特殊序列，在当时的蛋白数据库中都无法检索出来。经过深入的研究，我们发现它来自于一种稳定存在的小RNA序列，在那之前，这类小RNA的功能还从来未曾被人揭示过。我们认为这是存在于细胞之中的一个新的机制。12个月之后，麻省理工学院（MIT）的一名研究者发现了这种蛋白C末端的序列是细菌中某种酶的子链，这项发现帮助人们意识到，这种C末端的标记可能是细菌用来清除那些“有问题”的蛋白质和核糖体的机制。二十年后的今天，伴随着蛋白组学的进步，这项发现蕴藏的临床价值可能会被挖掘出来。

就我个人的经验而言，在科学研究的过程中，我们总是要直面未知：正是这些待解的难题，激发了我的探索激情，驱动我一直前行。

测序中国：这份激情也会激励您的学生和那些被您的故事所感动的人。

Simpson院士：在某种意义上，科学研究其实源自于人类固有的探索未知的天性。我想对有志于从事科研事业的年轻学生们说的是，科学就像是剥洋葱，每剥开一层都会遇到全新的现象和挑战。对于目前蓬勃发展的外泌体研究也是如此，还有很多问题——有些甚至是基础性的问题——尚待回答。我希望年轻的学生们可以勇敢地站出来尝试解决这些问题，我相信他们有着卓越的潜能。

蛋白组学：“假说驱动”是关键

测序中国：作为国际人类蛋白质组织（HUPO）的秘书长和蛋白质研究领域的顶尖学者，您如何评价蛋白组学的发展？还有那些尚待开发的重点领域？

Simpson院士：在我刚开始从事蛋白质的化学研究时，科学家们对蛋白序列的研究还停留在初级的阶段，只能一个氨基酸一个氨基酸地读取，后来我们开发了一些新的技术和工具，大约在上世纪70年代到80年代早期，那时候决定实验水平的是能否分离出高纯度的目标蛋白。到了上世纪90年代，随着高效液相色谱法（HPLC）的进一步发展，大规模的蛋白质测序成为可能。有别于传统方法对整个蛋白分子研究，新的技术将蛋白分子打断，通过对分割的多肽链和肽段的分析实现蛋白序列的确定。（有点类似于基因组学的新一代测序技术……）是的。但是问题在于，我们可以通过一个肽链确定蛋白质吗？还是需要更多的肽链？因此在这个阶段，计数方法的标准化成为了重要的问题，一批新的技术也随之发展起来。

对于高通量测序技术来说，和蛋白不同的是，人们并没有那么关注三维构象和其中隐含的信息。站在蛋白组学发展的角度上，我们可以问自己，是否有新的蛋白、细胞因子、生长因子有待发现？我们已经发现并研究了人类差不多全部的基因，那么我们是否了解清楚每一个基因对应的全部蛋白了呢？由于可变剪接及转录后修饰等一系列问题，我想这个领域还有很大的研究潜力。

至为重要的是，研究者们能否从“假说驱动”的角度来认识蛋白组学。我们可以收集到组织、细胞、可以识别出其中存在的蛋白，然后呢？它能够帮助我们揭示怎样的生物过程和其中的机理？蛋白质化学研究和生命科学更紧密的结合会为蛋白组学带来更多的活力和惊喜。

外泌体：数据共享与临床应用

Simpson院士：ExoCarta最初建立的时候，一个基础性的问题是，如何让它成为一个真正有用的数据库，而不是充斥着各种无价值和冗余的信息？研究者可以借助ExoCarta找到他所感兴趣的外泌体，它们存在于哪些组织，找出哪些实验室在从事着相关的研究，以及——非常重要的——如何纯化和分离这种外泌体。事实上，我认为目前发表的文献中，许多声称是在外泌体中分离出的蛋白/RNA其实是一些混合物。

在后来，ExoCarta的规模越来越大，数据的存储和管理成了大问题，紧要程度超出了大多数人的想象。不仅是蛋白，海量的基因组数据，以及其他维度的信息都需要很好地储存，为将来的研究提供帮助。我在恩泽康泰的一些同事可以给你分享一些基于云的方法来储存和管理海量数据的方法和实例。

在HUPO，我认为很重要的一项工作就是让大家认识到数据管理的重要性。在世界卫生组织提供的基金协助下，我们建立了co-data，在来自美国、日本、德国等国家的研究者的合作与协助下，我们达成了一些共识，为国际大规模数据管理与共享合作提供了一个可行的范式。

为什么原始数据（raw data）的存储如此重要？拿蛋白来举例，我们测序得到的数据——离子信号和模式——只有20%是可以清晰识别的，剩余的80%有待于人们的进一步发掘。对于其他领域也是一样，我们不可能看懂全部东西。那么只有当我们很好地存储了这些数据，未来就可以利用它们做更深入的研究，埋藏在这些数据里的价值将会浮现出来。

测序中国：随着蛋白组学的发展和基因测序技术的进步，基因数据和蛋白数据（即我们所称的多组学）的结合成为可能。您认为多组学研究是否会帮助我们更全面、更深入地了解人体健康和疾病的奥秘？

Simpson院士：是的，毫无疑问。我们最近的一些研究是关于外泌体——或者更广义地说——囊泡中的蛋白、RNA及其他成分的构成方式，这可以帮助我们了解细胞工作的方式。基于现在的研究水平，囊泡属于“可操纵”的大小，而对细胞的深入解析和操纵可能需要下一个十年来完成。我的团队去年发表的一篇文章关注了囊泡中的小RNA和非编码RNA以及与它们结合的蛋白，以及核糖体蛋白。对这些RNA和蛋白的位置、结合方式及功能的研究具有很强的临床意义，因为这些组分都很稳定，作为细胞间信号传导的载体，血液外泌体将在包括肿瘤在内的多种疾病的临床检测中扮演更为重要的角色。这项工作也向人们展示了将基因信息和蛋白信息结合在一起对于我们认识重要的生物学过程大有裨益。

测序中国：我们离外泌体检测的临床应用和普及还有多远？

Simpson院士：我想不会太久。在中国，我了解到恩泽康泰的一些同事已经开发出了高效的外泌体分离富集技术，也发表了很好的文章，为外泌体检测试剂盒的研发和应用打下了很好的基础。目前恩泽康泰也在和国内一些非常顶尖的医院合作开展临床研究和实验，这无疑是非常令人高兴和期待的事情。

在外泌体领域，很多概念和现象都是全新的，很多教科书需要被改写，很多潜在的应用也尚待开发。我衷心希望中国的同行们可以在这个领域取得瞩目的成就。

借助这次难得的机会，测序中国也对恩泽康泰CEO孔关义进行了专访。孔关义结合自己从事科研和创业的历程，深入阐释了他对于外泌体科学研究和临床应用的观点和看法。

测序中国：第一个问题，您为什么决定创业？为什么选择外泌体作为方向？

孔关义：为了更好地服务患者。这不是一句口号，而是我和合伙人共同的想法，我们的一些亲人和朋友不幸罹患了癌症，我们看到了他们的生存现状，体会到了他们的无奈，感受到了他们的痛苦，这些经历和感触让我下定决心，创立恩泽康泰，为临床做些事情。

对于肿瘤患者来说，生活质量和生存的期限同样重要。而液体活检，恰恰可以为提升患者生活质量作出巨大的贡献。比如食管癌患者，本身就很难进食，为了确认是否能做手术，需要做CT、核磁等检查，检查之前又不能进食，而且往往需要排队，患者是很痛苦的。但是液体活检就不一样，只需要取血就可以做检测，非常便利，实实在在地提升了患者的生活质量。在液体活检领域，我们一致看好外泌体将来的临床应用前景，所以瞄准了这个虽不成熟但很有潜力的方向，踏踏实实积累技术做临床转化，造福患者。

测序中国：公司在技术上的核心优势体现在哪些方面？

孔关义：公司在外泌体分离、临床诊断靶点，包括外泌体分离实验的整个质控体系建立了专利体系。我们知道在科研层面的外泌体实验多是定性分析，对于富集的效率难以量化控制，而质控对于临床应用是至关重要的，如若不然我们就没法判定，通过外泌体分离、检测获取的信息是否能够真实反映患者的情况。因此我们致力于搭建一整套严格可控的体系，在这些领域也有文章发表。

在另一个层面上，我们通过与医院的深入合作，力图在临床层面验证我们的技术，证明它是一个可靠的、真正可以让患者受益的技术体系。

测序中国：公司融资的情况怎么样？

孔关义：公司于2017年6月份成立，在9月份完成了天使轮融资。计划在明年的3月启动下一轮融资。有了初步的资金支撑，期盼有更多认可我们事业的优秀人才加入，一起为“管控癌症”这一使命不懈奋斗。

测序中国：您如何看待科研服务和临床业务的关系？

孔关义：我们公司的定位是专注于临床转化，但是为了更好的临床转化，需要科研的支持。比如应用于肿瘤不同阶段的biomarker，就需要在科研的层面进行探索和筛选。目前我们主要是开展一些“定向的”科研项目，针对某些特定的肿瘤，与医院深入合作，目的也是更好地为临床服务，这与我们创业的初衷是一致的。