近一个月以来，相信大家都已被FDA的两个针对NGS panel的文章刷屏，毋庸置疑的是美国监管部门对NGS在临床肿瘤应用的先进理念，也投射出对NGS技术所带来的技术革命的无限期许。那么，FDA对NGS在肿瘤领域究竟做了哪些重大决策呢？让我们来细数FDA在肿瘤治疗中获批的NGS诊断产品。

FoundationFocus CDxBRCA

也就是在大约一年前，FoundationMedicine的FoundationFocus™ CDxBRCA完成与Clovis的Rubraca® (rucaparib)临床试验。2016年12月19日，Rubraca获批用于携带BRCA致病突变（同时包括胚系和体系突变）卵巢癌患者的三线及以上治疗，FoundationFocus™ CDxBRCA也同时拿到PMA（Premarket Approval）批文，成为第一个获批的NGS伴随诊断产品。BRCA1/2基因的突变没有明显的热点突变而且还有多种突变类型，除了常见的SNV、Indel，也包括Large Rearrangement这样的外显子水平的结构变异，常规一代测序方法并不能涵盖以上多种突变类型，而NGS检测却可以检测BRCA基因的全部外显子，并通过生信算法完成对各种突变类型的分析。Rubraca与FoundationFocus™ CDxBRCA的这一种Codevelopment也是FDA批准CDx的典型代表，即药物与诊断同步研发、同步提交、同步获批。

Oncomine DX Target Test

如果说FoundationFocus™ CDxBRCA获批是因为在BRCA基因突变方式上NGS占据优势的话，那在2017年6月23日FDA批准Oncomine DX Target Test则标志着FDA在监管理念上的一大突破，即突破了原有的“One CDx, One Treatment”升级为“One CDx, Three Treatments”。Thermo Fisher的Oncomine DX Target Test包含23个基因，其中BRAF、ROS1、EGFR基因分别获批用于NSCLC患者对Tafinlar+Mekinist® (dabrafenib with trametinib)、XALKORI® (crizotinib)、IRESSA® (gefitinib)药物治疗方案的选择，多个有明确治疗意义的生物标志物被整合到一个CDx中，用于相应治疗药物的选择。

Extended RAS Panel

与上一个批文相差不远，2017年6月29日FDA批准Illumina公司开发Extended RAS Panel对KRAS/NRAS基因明确的56个突变进行IVD检测，用于Amgen公司Vectibix（panitumumab）在mCRC治疗中药物的选择。相比于之前的RAS基因检测，这一检测扩展到NRAS基因，并对codon12/13之外的突变位点进行检测，串联起从文库制备、测序以及临床报告生成的全流程分析，依然发挥了NGS可以检测更多明确位点的优势以及Illumina作为上游仪器试剂公司的整合能力。

MSK-IMPACT

MSKCC-IMPACTTM研究开始于2014年，并在今年5月份发表其10000肿瘤患者基因组检测数据。2017年11月15日，FDA批准了IMPACT研究无疑具有划时代的意义。该检测是对实体瘤患者组织样本的468个基因全部外显子和特定内含子进行深度测序、通过生信流程进行突变分析和微卫星不稳定MSI分析，结合MSKCC开发的OncoKB数据库对检测数据进行解读。我们在回顾看MSKCC的之前发表的文章时不难发现，这一检测经过大量的验证（Validation）及质量控制（Quality Control），并在数据解读中对基因突变按照临床意义及证据等级进行划分，保证测序过程及数据解读的准确可信。除了已知的临床意义明确的基因意外，这一IVD产品包括大量相对未有明确临床意义，但可以增加我们对患者肿瘤认识的基因及其突变，这无疑是FDA在NGS监管领域的又一大突破，具有划时代的意义。

FoundationOne CDx

紧接着，2017年11月30日，FDA批准了FoundationMedicine的旗舰产品FoundationOne CDx，也就是之前FoundationFocus™ CDxBRCA的母体检测，用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、以及卵巢癌的临床诊疗。该检测分析实体瘤患者FFPE样本的324个基因多种突变及特定融合，并进一步分析两个基因组学特征——MSI和TMB，检测结果可用于指导15种靶向药物的临床使用。这一检测是通过FDA最新颁布的Breakthrough Device法案获得上市许可的第一个IVD产品。以上两个大型panel的获批也标志着“One IVD, more Treatments”时代已经到来。

总结

纵观FDA的五个批文，无一不是紧跟医学科学及NGS行业最新的临床进展，医学证据确凿、检测方法切实可信、突变解读有理有据，相应的监管政策也跟随时代不断进展，这不仅促进了技术进步，更重要的是，也让更多肿瘤患者从最新的治疗手段中获益。

NGS这一技术突破在肿瘤治疗中的潜力却也远不止于此，精准医疗时代需要更方便、全面地了解患者的肿瘤特征，谁会是下一个重大突破呢？NGS在肿瘤领域的应用起始于靶向治疗时代，主要是为靶向药物寻找特定的基因突变，与常规分子病理类似都是使用组织取材，目前NGS获批的也仍是都组织样本来源的检测，基于NGS的液体活检仍还没有获批。ctDNA液体活检作为一种无创便捷的检测手段已进行了大量的临床探索，更有blood TMB作为新型biomarker在与免疫药物PD-1/PD-L1抑制剂开展临床试验，FDA也多次开展针对液体活检的workshop探讨医学及技术进展，相信在不久的将来液体活检会有新的突破。另外，个体化的肿瘤疫苗展现出前所未有的临床疗效，通过全外显子组WES全面检测肿瘤组织的Neoantigen来设计个体化的肿瘤疫苗或许会是肿瘤治疗领域下一个重大的临床突破，相信随着医学的进步以及测序成本的降低，肿瘤患者会得到更好的治疗，甚至是治愈。