导语
2016年2月，Amy Williams因其子Christian的死亡向美国最大的分子诊断公司Quest Diagnostics及其子公司Athena Diagnostics提起诉讼。她认为，该公司未对其子的基因突变进行准确分类，使患儿接受了导致病情恶化的治疗并最终死亡。在上月召开的美国分子病理学会（AMP）年会上，参会者和诸多嘉宾都针对该事件提出了顾虑和思考。
这一案件已经为行业敲响了警钟，在此前的报道中，我们探讨了基因突变解读标准引发的一系列日益突出的问题。但我们还需思考的是，除了基因突变的分类和解读，这些基因数据应该如何在科学界得到共享？在癌症基因检测领域，是否也存在类似的问题？临床医生们拿到这些结果后应该怎么办？
基因突变的分类及解读标准已逐渐成为实验室的潜在风险因素，与这些密切相关的还有数据共享的问题。无论标准化的解读指南如何变化或实验室如何统一解读，如果关于基因变异致病性的信息没有被录入公共数据库，我们就无法真正利用这些信息。
但遗憾的是，在Amy Williams的案件中，Quest/Athena公司直至今日仍未将患儿的基因变异信息上传到数据库。正如在AMP年会上一位讲者所述：“可悲之处在于，其他携带有相同突变的孩子可能正处于同样的状况。”
一直以来，基因检测机构及实验室均是“各自为政”，数据之间更是孤岛。今年7月，英国生物样本库（UK Biobank）首次公布了50万人的遗传数据，可谓“一波掀起千层浪”，在基因组学领域引起了极大关注。遗传学家认为，这些资源必然会在遗传学家手中发挥巨大作用，甚至改变当前知识领域的格局。
对于公司而言，虽然目前没有硬性规定要求共享数据，但是诸多业内人士一直在与监管者、实验室认证机构以及支付方共同努力，鼓励基因检测机构将数据提交到ClinVar数据库。尽管FDA曾表示，想筛选出满足特定共享标准的公共遗传变异数据库，但是美国分子病理学会（AMP）和其他研究者均表示强烈的反对，因为这样一来，几乎将所有数据风险都集中在了FDA的监管上。
同样在今年7月，ClinGen发布了一个满足特定质量要求的实验室列表，以此向外界保证公共数据库中提交的数据质量。与ClinVar数据库一样，ClinGen是也由NIH资助的项目，旨在定义基因变异在精准医学和相关研究中的临床相关性，并对ClinVar数据库进行专家管理。ClinGen公布该列表的另一个目的，便是为ClinVar数据库的用户提供针对临床实验室提交数据的质量保证。在上月召开的美国分子病理学会（AMP）年会上，诸多数据共享倡导者与ClinGen项目组以及美国病理学会（CAP）也探讨了关于要求实验室在公共数据库中共享变异信息，并以此作为认证条件的可能性。
顾卫红教授
目前，随着越来越多的突变信息的积累，各种突变数据库相继诞生。对于遗传突变数据库中数据质量的问题，测序中国对话了中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心负责人、CHPO项目总协调人顾卫红教授，她表示：“遗传变异数据库是至关重要的，但目前包括HGMD在内的诸多数据库都存在问题。首先，数据上传应在良好的审核机制下进行，这样才能保证最新上传数据的质量；其次，对于已有的数据，数据库管理者应基于目前对基因的认识水平，逐渐剔除有问题的数据并增加新数据；最后，对于基因检测机构，应基于更加完善的遗传变异数据进行解读。当前不同基因检测机构的参考数据库不尽相同，这也会导致后续更多问题的发生。”
AMP会议中探讨的内容大多基于Amy Williams案件，问题主要关于生殖系基因突变。华盛顿大学医学院病理学家John Pfeiffer则将问题进一步深化到癌症基因检测，以及他们在解读和报告这些变异时所面临的挑战，而这些基因突变就不仅仅是VUS的问题了。
Pfeiffer介绍，癌症基因检测的很多问题由来已久，已越来越引起从业者的担忧。例如，体细胞突变的变异等位基因频率（VAF）范围更广，即使有着非常直接的意义，但到了临床上也是不清晰的。Pfeiffer说道：“一个患者可能携带有某种突变，且该突变与特定疗法是完全相关的，但是如果该变异在患者体内占比为3%或5%，那么这个VAF具有任何意义吗？”回到基因检测法律风险的探讨中，在临床上很可能会出现这样的情况：实验室报告了一个正确的VAF变异，但是没有迹象表明这个人是否应该接受治疗。更不用说，一些实验室出具的报告中压根就没有包括VAF。
换句话说，癌症让遗传数据解读的标准化问题变得更加复杂。癌症专家也发现，他们正越来越多地面临着困扰着临床遗传学家的相同问题，因为体细胞测序同样可以检测到与遗传性癌症综合征相关的生殖系突变。而VAF还使这个过程更加复杂化，因为变异出现的频率可能无法将其明确定义为生殖系或体细胞突变。
在这种情况下，病理学家应该如何对这些变异进行报告？
Pfeiffer展示了一个案例，一名年轻女性被诊断患有肺癌，在没有对EGFR抑制剂应答后，该女性重新接受了Pfeiffer实验室的相关检测。他们确认了最初的EGFR突变，并找到了患者缺乏应答的一种解释，因为下游的PIK3CA基因也出现了突变，但是他们还发现了PTEN基因的一个突变，频率为0.67。
Pfeiffer谈道：“这并不是完全纯合的，因为我查看了她的病例，她还有过骨肉瘤和甲状腺癌病史，而这名女性仅仅只有30岁。”当他向患者的主治医师提出该患者可能患有遗传性的癌症倾向综合症时， Pfeiffer说道：“回应我的只是简单的应付。基于体细胞靶向检测到一个等位基因频率，只能让遗传性癌症综合症引起一些关注，但是这没有任何意义。”
针对遗传检测在报告不确定变异时所面临的风险，在癌症基因检测中同样存在。Pfeiffer最后补充道：“大多数这样的变异，从等位基因频率上来看可能是遗传性的，但大多数情况下它们并不是。但一旦确认这个家族有癌症综合症的病史时，这种变异通常是遗传性的。”
在基因变异分类问题之外，Amy Williams和Quest/Athena的案件还引发了另一些思考，这涉及到实验室和临床医生之间的基本沟通与联系。
在AMP大会的讨论中，很多的参会者都表示遗憾，因为对患儿进行治疗的临床医生并没有在得到基因检测报告后告诉Williams关于VUS的细节，或通知其他研究者。但实际上，真的要向某一方提出指责，这个界限是非常模糊的。
例如，犹他大学遗传咨询师Jane McDonald认为，Athena公司最初的报告没有足够的信息来向非遗传学专家说明该VUS的意义，在当时将这个变异被归类为不确定突变的确更具说服力。但她也表示，即使检测报告只是发现了这个不确定的变异，一名有经验的医生也应该在当时注意到可能引发的疾病，而不是将这个结果作为一个不确定的检测放在一旁。随着这类检测的数量不断增长，确保医生能够全面理解遗传检测结果是实验室的责任。
根据UCLA大学病理学教授Wayne Grody的说法，他和同事在报告VUS变异时，会尝试直接联系医生，但他们只在分析结果看上去存在可行性时才会联系。他认为，这是实验室和临床医生间的一种双向沟通方式。每个要求进行检测的医生都应该了解VUS是什么，否则他们就不应该要求患者进行检测。他补充道，将实验室检测结果整合到治疗方案中是临床医生的职责，医生应该觉定告诉患者什么内容、如何告诉患者以及是否需要进行治疗。回到Amy Williams的案件中，Grody谈道：“患儿的相关病历曾记录，即使是增加了药剂用量，患儿对标准抗惊厥治疗也无应答反应。无论你是否将这个变异称作VUS，我认为医生都应该有责任尝试给患儿进行Dravet综合症治疗药物。”
但不可否认的是，高估或者低估变异的临床意义都存在风险。对于检测机构而言，无疑面临着两方面的压力。高估变异的临床意义或许可以为尝试为患者进行更多的治疗，但这也意味着责任风险的增加；而低估变异的临床意义则可能丧失最好的治疗机会，甚至导致患者死亡。考虑到Amy Williams案件的情况，我们不禁思考：主治医生是否真正仔细思考过检测结果？实验室又该如何让每个医生都能理解这类VUS变异的微妙差别呢？
变异解读的标准一直在演变，信息沟通与交流则更加重要。或许，我们需要更加完善的规则来确保这些结果是可沟通、更新的，并以更好的方式得到传播。正如中日友好医院的顾卫红教授所言：“这些都是基因检测行业发展必然面临的问题。基因数据的获取已经变得越来越便捷，但数据的解读还需要更加漫长的过程。目前我们已经很难区分技术研究和临床转化的边界，但我们对基因的认识必然需要一定的过程，而个体也需要承担这些风险。对于这一事件，已不仅仅涉及基因检测，还涉及诊断、干预等医疗问题，这需要更加严谨的法律法规以及知情同意。基因检测必然存在局限性，任何基因检测的知情同意都不应形同虚设。基因检测必须在患者真正知情、同意后才能开展，这也是在法律框架下保护患者、检测方、医生三者的有效途径。”
参考资料：
1. Labs Confront Legal Risks Posed by Genetic Variant Classification, Reporting
本文由 SEQ.CN 作者：王迪 发表，转载请注明来源！
