E.Coli. 图片：Wikimedia

当人们谈论基因编辑工具CRISPR时，通常谈论的是CRISPR-Cas9，当前科研人员大多使用CRISPR-Cas9作为“剪刀”来剪切和粘贴基因。 CRISPR-Cas9已经被誉为抗击癌症和作物病原体、解决环境问题的一个潜在改变者。但一些研究人员认为，一种鲜为人知的技术可能是世界上越来越多的超级细菌问题的答案，让我们来认识一下CRISPR-Cas3。

Cas9之所以如此“时尚”有以下几个原因：这是一种小型酶，且非常适合精确定位DNA的特定序列，使基因的编辑比以前更容易。但Cas3是相对“可怕”的东西，它将其靶向的DNA切碎成远远超出修复的状态，导致细胞死亡。如果CRISPR-Cas9是遗传基因的解剖刀，那么Cas3则是链锯。这正是为什么研究人员认为它可能只能用来攻击那种能抵抗抗生素的超强细菌。

我们试图做的是杀死细菌，北卡罗来纳州立大学的分子生物学家Rodolphe Barrangou表示，这就像“吃豆人”游戏里的角色，将DNA咀嚼而不是切开整齐的切口。且将DNA咀嚼到不能修复的程度，它是致命的。

Barrangou最先使用到CRISPR，是在为Danisco进行嗜热链球菌的测序工作时，这是一种常用于酸奶和奶酪生产的细菌。其早期的工作有助于开发更多的CRISPR基因编辑工具。像大多数这一领域的科学家一样，他的大部分工作集中在Cas9上。但是Cas3虽然很笨重，但确是一种在自然界更常见的CRISPR酶。Barrangou开始思考，除了进行基因工程方面的应用，这可能是大自然给我们的另外财富。

2015年，他与其他人共同创办了Locus Biosciences公司，致力于CRISPR-Cas3的重编工作，以开发抗菌剂来解决对抗生素越来越耐药的传染病。最近，该公司在多年的隐形模式后终于公开亮相。

像Cas9一样，我们可以为特定的靶向DNA对Cas3酶进行编程，这意味着科学家可以在不受欢迎的入侵者上“训练”它。但不同的是，Cas9能精确切割DNA，留下断裂的双链，且在编辑之后允许细胞进行自身修复。Barrangou说，Cas3就像“吃豆人”游戏，能够咀嚼细胞，在这样的方式下细胞没有修复的希望。

“这是一个非常有前途的想法，具有有很大的潜力，”马萨诸塞大学的分子生物学家Erik Sontheimer表示。

那些难以杀死的细菌，通常被我们称为“超级细菌”，这已经成为一个当前主要的问题，其对抗生素的耐药性比我们发现新的抗生素更快。除了急于开发更多的抗生素来寻找解决方案，研究人员正在尝试替代品，如使用掠食性细菌攻击致命的人类病原体。

一家名为Eligo Biosciences的法国公司，也专注于使用CRISPR生产抗菌素。我们希望的是，它不仅能成功杀死超级细菌，而且能防止超级细菌在未来的产生，而不是一味地消灭许多有用的细菌。

“抗生素是不分青红皂白的——它们可以靶向杀灭体内的所有细菌”Barrangou说。 “或许我们可以制造一种聪明的抗生素，我们可以使用CRISPR来选择性地靶向特定的细菌基因型并根除细菌，且不会杀死剩余的微生物组。”

Barrangou的工作虽然还在早期阶段，但这可能是替代新型抗生素最有希望的方式。

该公司尚未开始临床试验，但已成功使用CRISPR-Cas3对感染两种不同大肠杆菌菌株的小鼠进行相关试验。Barrangou表示，他们计划在今年晚些时候发表其相关的发现。许多挑战仍然存在，包括找到CRISPR-Cas3进入有着很厚细胞壁的细菌的最佳方法。同时，病原体还有可能发展出对CRISPR的免疫。

Sontheimer表示，“对于新的治疗方法，有一个迫切需要的原因之一是，细菌对于我们抛弃它们的方法都非常好。

该公司还将向FDA申请批准其开发的治疗方式。它希望这个过程别像CRISPR-Cas9一样充满挑战，因为Cas3破坏性的属性意味着你不能设计并制造的婴儿、超人或任何其他基因工程可能造成的科幻灾难。

“我们不编辑一个细胞且我们不会在DNA里添加任何东西，”Barrangou表示，“但我们可以杀死一些有害的细菌。”