2018年2月28日，由北京协和医院、中国医学科学院罕见病研究中心、中国研究型医院学会罕见病分会主办的第11个国际罕见病日主题活动及新药创制论坛在北京协和医院学术会堂举行。本次活动以“协同连接，友伴同行”为主题，以关爱、连接为出发点，旨在践行健康中国的主旋律，为罕见病患者群体的生命助力。
会上，CFDA药化注册司化学药品处处长余欢做“深化审评审批制度改革，营造鼓励药品创新的良好环境”主题演讲，全文整理如下：
尊敬的各位领导、各位专家、各位病友，大家下午好！很荣幸能够参加这次“罕见病新药创制协和论坛”。听了刚才几位领导的致辞，我本人也感同身受。社会各界的确非常关注罕见病患者的医疗保障、用药需求等问题。现在正值“两会”来临之际。在我印象中，每年“两会期间”都有很多代表和委员提出罕见病的提案，呼吁加大罕见病的支持力度，加快建立罕见病领域立法，加快审评审批，包括药品招标采购、医保目录等各个方面。
作为药品监管部门，主要通过药品审评审批的制度设计来鼓励罕见病药物的研发。药品注册管理办法于2002年发布，先后经过2005年、2007年的两次修订实施，孤儿药的研发始终都写在注册办法中，并进行了制度化、常态化的要求。
1.推进孤儿药审评审批制度改革
近两年来，一直在推进药品审评审批制度的改革。2015年8月，国务院印发了第44号文件，针对当时的医药产业发展提出了12项改革举措，其中也包括把加快审评审批罕见病用药的注册申请列为改革的重要任务之一。在我国的药品安全“十二五”、“十三五”规划中，也都把对孤儿药的支持列为国家战略，这体现的不仅仅是国家意志，也体现了国家对罕见病患者的关爱。
按照国务院第44号文件的要求，国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家食药总局”）也在不断地细化相关配套工作。首先，在2016年2月制定并出台了优先审评审批的指导意见。经过一年多的运行，在2017年底对其进行了修订完善，并重新进行发布。该意见设立了三大类、18种情形的优先审评审批的申请。其中重要的一项就是对适应症为罕见病且具有明显临床优势的注册申请纳入优先审评的序列。与此同时，还明确了优先审评审批的流程。药品注册申请人可以在提出药品注册申请的同时，直接在食药总局的审评机构（即药品中心）提出优先审评的申请。中心正在组织多专业、多学科的专家进行研究论证，决定是否将其纳入到优先审评序列。如成功进入优先审评序列，则后续的审评部门、核查部门、复核检验部门以及药化注册司负责的行政审批环节等都会组织相关人员优先配置资源给予优先办理。这些举措旨在加快罕见病用药上市的进度，满足临床上的急迫需求。
自优先审评制度实施以来，我们已对465个注册申请进行了优先审评，包括针对34种罕见病的用药、临床和NDA的申请。同时，我们审评的时限也在不断缩短，包括近期对一些临床急需的药品，比如抗非小细胞肺癌的奥希替尼等，只用了7个月左右的时间就完成了技术审评。在这里，我罗列了近年来批准的一些代表性药品。在罕见病药物领域，已批准了一些临床急需的品种，包括门冬氨酸帕瑞肽注射液等。这个品种药物在进行国际多中心临床实验时，北京协和医院作为参与该研究的临床中心之一，提供了最多的受试者。美国FDA对这个品种进行临床核查时，也对北京协和医院的实验条件及研究人员的能力给予了高度的肯定。北京协和医院所做的工作为这个品种在中国乃至全球的上市做出了重要的贡献。
2.其他举措助力孤儿药研发进程
为了鼓励罕见病用药研发，国家食药总局还采取了其他的一系列举措，如第44号文件提出的“开展药品上市许可持有人制度的试点工作”。这项工作涉及到药品管理法的修订。众所周知，药品法规定只有药品生产企业才能够提出上市申请，持有药品批准核号。这样的捆绑制度不利于药品研发机构创制新药，也不利用调动研发机构的积极性。因此，参照国际上通行的做法引入了持有人制度，允许研发机构申报药品上市。如果研发机构不具备生产条件，也可以选择合同生产的方式委托一家具备资质的药品生产企业进行生产。通过这项制度的实施，研发者真正成为了药品的主人，能够在药品上市之后合法地享有药品带来的市场回报，从而在体制机制上鼓励了创新。这项工作试点已取得了阶段性的成果。国家食药总局已会同国家卫生计生委向国务院办公厅报告了试点工作的成效，也是国家食药总局会同国家卫生计生委一起向国办来报告。国办也准备按照程序提起修法，待药品管理法修订之后，这项制度就可以在全国来推进实施。
随着改革的深化，2017年 10月份，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字[2017]42号），（以下简称“第42号文”），从临床实验、上市审批、知识产权保护等六个领域一揽子提出了36个鼓励药品创新的举措。借此机会，重点围绕加快新药的审评、鼓励孤儿药的研发给大家重点介绍一些举措。
1.改革临床实验管理
第一个方面就是改革临床实验的管理，把临床实验机构资格认定由“审批”改为“备案”。目前，对机构的资格认定流程是国家食药总局与国家卫生计生委卫计委共同进行现场核查及资料审核，随后发布资格认定证书。通过简化流程，建立统一的备案平台，明确备案的标准。机构可以直接在网上备案。备案之后加强事中、事后的监管，以此来提高效率，鼓励医疗机构参与临床，释放临床实验的资源，从而支持我们的药品研发。同时，国家食药总局和卫计委国家卫生计生委也在一起制定了临床实验机构管理规定，目前也在征求意见。文件中对临床实验机构的备案、运行管理、后续监管等明确了具体要求。
2.支持临床机构和人员开展临床实验
第二个方面，提出支持临床机构和人员开展临床实验，提出了一系列重要的举措，包括把临床实验的条件和能力纳入到医院的等级评审，保障研究人员的收入，支撑职务晋升等一系列具体措施。
3.完善伦理审查机制
此外，第42号文件还提出了完善伦理审查机制。首先完善伦理委员会的机制，要求临床实验机构建立伦理委员会审查方案，审查项目负责人的资质，审查临床实验的开展。各地区也可以根据需要设立区域伦理作为机构伦理的一个重要补充，同时指导机构开展工作，如上海市、山东省都结合区域特点建立了区域伦理委员会。同时，提出要提高伦理审查的效率。另外，还提出可以根据药物的属性及研发过程的整体部署把伦理审查和临床实验审评平行进行。上述举措都是为了加快临床实验的进程，促进罕见病药物能够尽快完成临床，从而推动罕见病药物尽快上市。
4.审查多中心临床实验
此外，在中国境内开展的已经通过组长单位伦理审查的多中心临床实验，分中心成员单位应该认可组长单位的审查结论，其目的就是加快临床实验的进程。国家食药总局对临床实验审批程序进行了优化，按照美国FDA默示许可的做法，申请人在提出临床实验一段时间后未给出否定或者质疑意见的，即视为同意，申请人则可以开展临床实验。此外，还包括接受境外临床实验数据的具体的意见。凡是在全球同步研发的药品，从境外获得了实验数据，只要真实、准确、完整、可追溯，并且可接受中国国家食品药品监督管理总局的境外检查，都可以用于在中国申报药品注册。国家食药总局的技术部门已制定具体的管理办法，目前也正在征求意见。
5.加快孤儿药上市审评审批
第三个方面，第42号文件要求加快药品上市的审评审批，包括备受关注的附条件审批。对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，在早期临床实验如显示疗效且可以预测临床价值的情况下，可以申请审批。同时第42号文件还用了专门一条来阐述对罕见病治疗药的支持，提出了三项举措。第一，由国家卫生计生委或者相关的协会、学会公布罕见病的目录，建立罕见病患者的登记制度。这些都是重要的基础性工作，通过建立目录，企业才能有的放矢地去开展研发。患者登记制度的实施，对制药企业在后续临床实验的设计、受试者的招募随访乃至药品上市后的再评价，都有重要的指导意义。罕见病研究已列入“十三五”国家重点研发计划精准医学专项，由北京协和医院牵头的罕见病临床队列研究项目，其重要任务之一就是建立全国性的罕见病患者注册登记系统，刚刚获知该平台已登记罕见病近万例，取得了很好的进展，意义重大。第二，药品注册申请人也可以基于流行病学调查的情况，基于对药品本身的属性及罕见病的转归等情况提出建立临床实验的申请。第三，对于境外已上市的罕见病药，境外监管部门已经进行过审核把关，且从审评实践来讲，存在差异的几率非常低。因此，基于保障罕见病患者有药可用、风险可控的前提，文件提出了这一意见，保证境外已经批准的罕见病用药能够附条件批准上市。
6.相应技术指南加大鼓励孤儿药研发力度
为了落实附条件批准上市的要求，药品中心也制定了相应的技术指南，明确了附条件审批的情形，包括一些基本条件、疗效指标的选择等。目前技术指南也在征求意见过程中。
除了上述对罕见病用药进行加快审评、有条件审评等的内容，第42号文件还提出促进药品创新和仿制药的发展，主要是从知识产权保护和临床应用方面对孤儿药的研发给予更大的支持力度，这里面我主要介绍三项举措。
第一项举措是开展药品专利期限补偿制度的试点。目前，制药公司往往在早期研发的阶段（即发现新化合物阶段）去申请专利。药品是一个特殊商品，需要取得上市许可才能销售。因此从制药公司获得专利到产品上市这段时间，往往是一个漫长的过程。因此制药公司的产品上市之后，其有效专利期就所剩无几，不利于收回巨额投资及获取市场回报。因此，第42号文提出开展专利期补偿的试点，对临床实验过程和审评审批过程延误的时间给予适当的专利补偿。
第二项举措是完善数据保护制度。早在2001年初中国加入WTO的过程中，便履行承诺，在药品管理法的实施条例里指出对于新化合物给予6年的数据保护。第42号文也明确对创新药、罕见病用药加大支持力度，给予更长时间的数据保护。因此，数据保护的力度从某种意义上来讲，比专利保护还要强，是属于一种市场独占期，更有利于企业的研发创新。
第三项举措是要求医疗保险部门建立完善医保目录的动态调整机制。因为专利期限补偿工作涉及到专利法的修订，按照改革有法有据的要求，目前国家食药总局也正在和国家知识产权局、最高法院等有关部门起草专利补偿试点的具体实施办法。这项工作也以课题研究的形式部署给了中国医药创新促进会，目前也在紧锣密鼓地协助进行相关研究，包括专利链接、仿制药的注册申请、专利纠纷的司法解决机制等进行合理地链接，减少仿制药侵权的风险，促使药品审评部门专心地开展审评。
以上这些都是第42号文件赋予国家食品药品监督总局的责任，目前都在紧张的制定和实施过程中。对于数据保护的管理办法，目前提出对创新的罕见病治疗药物给予10年的数据保护期，包括已上市药品。张抒扬副院长也提到已上市药品新增适应症（即“老药新用”），这对于提高罕见病患者的药物可及性有着非常重要的价值。国家食药总局对新的适应症也计划给予五年的数据保护。目前这个办法还在研究中，也希望能够尽快地征求业界的意见。
以上是我国关于鼓励罕见病药研发的一些举措的简要介绍。党中央、国务院颁布的第42号文件共有36条，内容非常丰富。国家食品药品监督管理总局目前正在会同国家卫生计生委等相关部门加快制定各项配套政策，以便能够尽快落实党中央、国务院对药品审评审批工作的要求，更好地贯彻党的十九大提出的“以人民为中心”的发展思想，力求使公众能够用得起、用得上新药和好药。希望在座的各位同仁、专家能够一如既往地支持审评审批改革工作，也希望能提出宝贵的意见。谢谢大家！
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