作为传统活检的替代技术，液体活检通过非侵入性取样方式获得肿瘤信息，辅助癌症治疗，是精准医疗的代表性诊断技术。循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤活检的一种替代指标，可用于评估驱动基因突变，如肺癌中的EGFR，还可以评估多发转移患者的克隆演变，且目前多是用于癌症早期筛查研究。部分研究表明早期ctDNA变化可对治疗效果进行实时、个性化评估，辅助改进治疗方案。然而，目前为止，还没有来自大规模临床研究数据支撑这一观点，证明在评估靶向治疗反应中ctDNA的临床有效性。

ctDNA动力学预测癌症治疗结果的潜力基于两个假设。第一个假设是检测的ctDNA下降对应于治疗对癌症的功能效应，并且治疗的短期效应能够预测长期临床结果。第二个假设是，ctDNA的早期检测可以充分代表患者对治疗的总体反应。

近日，一项新的研究结果表明，在乳腺癌治疗的前几周或几个月中，进行液体活检检测可以监测正在作出反应并且很可能得到更好效果的患者，并帮助将治疗反应较差的患者及时转换治疗方法，以获得更好的治疗效果。该研究由英国乳腺癌研究专家Judith M. Bliss和Nicholas C. Turner共同领导完成，研究结果已在Nature Communications上发表。

据悉，共有521例晚期乳腺癌患者参与该临床研究。研究人员通过PALOMA-3临床试验，对使用CDK4 / 6抑制剂（帕博西尼和氟维司群）治疗的患者进行了血液ctDNA检测，在治疗开始时及治疗两到三周后，使用ddPCR检测PIK3CA突变。研究结果表明，PALOMA-3 III期随机临床治疗15天后，PIK3CA ctDNA水平相对变化可以基本预测药物治疗的无进展生存期（PFS），表明早期ctDNA 变化可能为CDK 4/6抑制剂提供一个强有力的生物标志物。

图：治疗2周后，ctDNA得到抑制。a血液样本中PIK3CA突变滴状数字PCR分析;b第1至15天PIK3CA突变体和野生型DNA拷贝数动态变化；c第1至15天PIK3CA突变ctDNA比值。

在该临床试验中，研究人员在第1至15天的治疗过程中连续收集患者血液样本，用于分析ctDNA水平变化及预测能力。在参加试验521例患者中，其中455例血液样本被成功用于ddPCR检测分析PIK3CA 突变情况。分析发现，所有患者中有100例发生PIK3CA突变，通过比较治疗开始时与治疗15天后血液中检测到的PIK3CA突变的ctDNA量，发现第15天PIK3CA突变大幅减少的患者的中位无进展生存期为11.2个月，而第15天PIK3CA ctDNA下降较少的患者的中位无进展生存期仅为4.1个月。ctDNA变化可以清晰的区分治疗效果完全不同的两组患者。

O'Leary表示，患者血液中的ctDNA特性，在从III期临床试验中获得的所有数据起到至关重要的作用，能够帮助我们更好地了解临床效果。该结果支持了液体活检纵向检测的想法，有助于在临床试验或其他研究中更准确、更快速地评估患者反应，还可以为未来的基因检测策略提供信息，帮助医生在临床实践中检测某种药物是否在患者身上发挥作用以及预测癌症复发。

使用基于液体活检的方法来监测患者的治疗反应，或者在癌症早期治疗中评估疗效，是该研究第一作者、ICR分子肿瘤学研究小组临床研究员Ben O'Leary以及其他ctDNA研究人员越来越关注的领域。例如，2017年4月，来自丹麦和荷兰的一个研究小组报道了ddPCR检测方法的进展，该方法可以更早、更敏感地检测ctDNA进展和转移，帮助膀胱癌患者进行监测。2016年，约翰霍普金斯大学与澳大利亚墨尔本医学研究所的研究人员合作发现可以用ctDNA鉴别、预测肿瘤切除术后复发可能性更大的结直肠癌患者。

尽管临床研究人员大都认为液体活检对癌症复发和反应监测是试验性的，但多家公司已经开始使用ctDNA，CTC或其他分析物检测患者血液，寻找治疗反应、耐药或癌症复发的迹象。例如，去年Cynvenio生物系统推出了以CTC和蛋白质为基础的监测服务，旨在追踪乳腺癌患者的疾病状况或早期复发迹象。

试验中采用的治疗药物帕博西尼，是为数不多的被批准用于治疗转移性HR +，HER2-乳腺癌的疗法之一，但显然它并不适用于所有人。该研究结果所展示的潜力就是，液体活检可以更快地发现治疗无应答者，并尽早将他们转移到另一种治疗方案，从而改善治疗效果，延长患者生存期。尽管目前并没有很好的替代治疗方案，但是随着更多新药、治疗方法的开发，或者不同的联合疗法的逐步应用，未来，这种情况可能会得到改善。

O'Leary强调，这项研究不仅证明了一种检测方法的有效性，更是强调了其可能的临床实用性。在液体活检的临床应用上，我们只是迈出了小小的第一步，还有更多的工作要进行，帮助更多的患者得到更好更有效的个体化治疗。