3月29日，Lancet Oncology刊登出Loxo Oncology公司的NTRK抑制剂Larotrectinib（Loxo-101）在儿童肿瘤中的研究结果。Larotrectinib是第一个口服、针对多种不同癌症、儿童成人均可使用的广谱靶向治疗药物，针对携带NTRK基因融合突变的肿瘤患者具有明显的药效。在针对17种不同癌症的疗效统计中，研究数据显示治疗总体客观反应率为75%，且副作用较小，为携带这一罕见突变的患者提供了全新的治疗选择。

该研究在2017年ASCO会议和2018年2月NEJM均有报道，目前Larotrectinib已完成向FDA递交获批申请文件，并且有望在近期获批。与2017年ASCO会议和今年2月份NEJM一篇报道不同的是，此次Lancet Oncology这篇文章只包括其中儿童肿瘤治疗的I期结果，但却展示出更高的客观反应率。

这一临床试验从2015年12月到2017年四月共入组24位儿童患者，其中17名携带NTRK融合突变，其余7名突变状态未知，患者平均年龄4.5岁。其I期试验结果显示，通过3个cohort剂量分组试验确定100 mg/m2 (最大100 mg)为II期试验的推荐剂量，与成人使用剂量一致。副反应主要集中在1级和2级（88%），3级副反应丙氨酸转氨酶是唯一剂量相关毒性，在一位患者中发生，另有两例3级副反应为恶心、射血分数降低。试验健康相关生活质量HRQOL总体表现可以接受。

在这一临床试验入组的17名NTRK阳性患者中包括8名婴儿纤维肉瘤患者（2名NTRK1，6名NTRK3）、7名其他软组织肉瘤患者（6名NTRK1，1名NTRK2）、2名乳头状甲状腺癌患者（1名NTRK1，1名NTRK3）。按照分子分型统计则是9名NTRK1患者，1名NTRK2患者，7名NTRK3患者。这17名癌症患者中有11名（65%）是局部晚期，包括2名未经过系统治疗的婴儿纤维肉瘤患者。

在疗效方面，无论是在swimmer plot还是waterfall plot均能非常直观地看到入组患者明显的药物响应，统计结果显示，15名携带NTRK突变的儿童患者在接受Larotrectinib治疗后均有肿瘤的明显减小，达到RECIST客观反应评价标准的NTRK融合突变阳性患者中有14名，客观反应率ORR为93%（14/15）；其余2名TRK阳性患者未达到评价要求。而在7名NTRK融合突变情况未知的患者中均未见客观反应。当然还是需要继续关注其I期跟踪的结果及II期数据。

值得一提的是，在临床试验中NTRK基因融合的检测是在入组前完成的，选择经CLIA认证或是同等等级的实验室的阳性结果，在这一试验中NTRK融合突变有3例是由FISH检测出，2例是由RT-PCR检测出，其余15名均是由NGS检测出，试验中并没有中心实验室的设置。从检测数字可以看出，对于NTRK这种罕见的突变形式，低通量的检测技术并不具有优势，而高通量的NGS筛查能够帮助试验找到更多携带特定突变的患者，也可以帮助患者更快地找到合适的治疗方式。在Loxo公司官网上也推荐使用NGS技术的panel进行NTRK基因融合的检测，10个panel信息列表如下：

参考文献

1. Theodore W Laetsh，et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions： phase 1 results from a multicentre， open-label， phase 1/2 study. The Lancet Oncology. March 29, 2018. https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30119-0

2. https://www.loxooncology.com/