胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见且恶性程度最高的神经系统肿瘤，是人类恶性程度最高的肿瘤之一。胶质母细胞瘤对标准治疗的反应较差，患者的两年生存率仅为15%。目前，胶质母细胞瘤还是世界性的难题，在全球范围内至今还没有十分有效的治疗方法。

为此，由美国杰克逊实验室（JAX）Roel Verhaak博士及Hermelin脑肿瘤中心Ana C. deCarvalho博士领导的多机构研究小组，利用来源于患者组织的肿瘤移植模型（Patient-derived xenograft，PDX），追踪了治疗前后胶质母细胞瘤细胞进化过程中的基因组改变。研究小组发现，肿瘤进展往往是由染色体外DNA（extra-chromosomal DNA，ecDNA）上的致癌基因所驱动的。本项研究可以帮助科学家更好地理解导致肿瘤细胞间差异的过程，进而帮助解决肿瘤耐药性的难题。研究人员表示，其最终目标是确定靶向哪些通路阻止神经胶质瘤的发展。

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相关研究于4月24日发表在Nature Genetics期刊。研究人员首先对肿瘤、培养细胞以及PDX小鼠的肿瘤细胞进行了详细分析。结果显示，在大多数情况下，这些细胞保留了相同的基因组损伤。总体来说，这是一个好消息，因为这表明PDX小鼠可以为GBM提供一个相对准确、有效的实验平台。但在少数情况下，致癌基因的拷贝数在肿瘤、培养细胞以及PDX小鼠样品之间是不同的。如果致癌基因增加或扩增，既可以导致癌症又可以维持癌症，因此基因扩增的差异可能是非常重要的。

但是为什么致癌基因扩增的水平会发生如此变化？研究人员发现，这些差异其实源于不属于染色体序列的癌基因。相反，它们位于染色体外的单独环状DNA片段上，被称为ecDNA。这些DNA片段在正常细胞中并不存在，并会导致致癌基因表达水平的显著增加。进一步研究表明，在神经胶质瘤中发现的许多癌基因扩增实例都涉及ecDNA。

论文第一作者deCarvalho博士表示：“在实验室或临床试验中，通过调节癌基因拷贝数带来的肿瘤细胞选择性优势，在解释实验室或临床试验结果方面尚未得到充分的体现。利用GBM患者的衍生模型进行最常见的癌基因ecDNA扩增，我们正在开发并测试针对每种独特肿瘤的新型组合疗法。”

探索ecDNA的巨大潜力

事实上，ecDNA早就不是一个新概念。50多年前，科学家便利用显微镜在癌细胞中首次观察到ecDNA元件，只是人们还不了解它们是如何产生的。尽管在2017年2月发表在Nature期刊的一篇文章表明，它们在近一半的癌症中都有存在，但技术的局限性仍然阻碍了科学家对ecDNA的进一步研究。ecDNA在疾病中的作用还远未得到广泛研究，但这仍然是一个重要的课题。与染色体DNA不同，随着肿瘤的生长，ecDNA并不会100%被“继承”。也就是说，当癌细胞分裂时，染色体上的DNA几乎总是被准确地复制，并且在子细胞中保持一致；但是，ecDNA的遗传似乎是随机的。有时候，两个子细胞都会“继承”ecDNA，但有时则只出现在一个细胞中。

Verhaak说道：“这一过程很快导致同一个肿瘤内的细胞之间产生重要差异，并且有助于加速癌症的进化。它为癌细胞提供了更多逃避‘压迫’的方法。换句话说，至少有一些细胞能够承受严重的‘压迫’下存活下来，比如化疗或放疗。”

既然ecDNA如此重要，那么为何此前一直被忽略？起诉一个重要的原因在于，科学家很难使用标准的测序方法检测ecDNA，当前方法无法准确地检测并将其从染色体DNA中分离出来。但它现在吸引了科学家更多的关注，而这项工作的进展可能有助于解释为什么像GBM这样的癌症很难治疗并迅速产生耐药性。

他最后说道：“我们认为，针对ecDNA的靶向治疗有巨大的潜力发展为全新的癌症治疗方法。我们现在正致力于开发测序方案，以更有效地识别ecDNA。更大的目标是了解ecDNA元件的形成过程及原因。如果我们能阻断这些机制，或许就有办法阻止许多癌症的进化甚至癌症的发生。”

参考资料：

1. Discordant inheritance of chromosomal and extrachromosomal DNA elements contributes to dynamic disease evolution in glioblastoma

2. The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance