怀孕带来了许多未知因素。其中最让人担心的或许便是孩子能否健康地出生。如今，妊娠前遗传病携带者筛查，即在怀孕前对夫妻双方的遗传风险因素进行检测，正在为这个问题带来答案。

许多检测公司正在为准父母提供一系列筛查项目，而不同项目通常会关注几百种疾病，夫妻双方通常不得不选择想要进行测试的项目。问题在于，一些隐性遗传病可能并未出现在家族史中，夫妻双方本身可能永远不会出现症状，这使得他们不太可能作出完全正确的选择。基因测序技术的发展，尤其是NGS的出现，使一次性筛查多种疾病成为可能。2011年，科学家首次采用NGS panel进行了遗传病携带者筛查，此后多篇研究成果陆续发表，其中研究较为火热的就是扩展性携带者孕前筛查。

扩展性携带者筛查有别于传统的单一病种逐一检测方式，总体上筛检效率更高，可以识别标准检测方法下无法筛查到的疾病相关等位基因携带者。随着这一新技术的发展，多家国际学术团体陆续发布了相应指南：2013年，ACMG针对产前/孕前进行扩展性携带者筛查发布声明；2015年，ACMG联合ACOG等五家专业机构发布了扩展性携带者筛查指导意见。

现在，来自美国国家人类基因组研究所的研究人员正试图使用全基因组测序技术的筛选方案，使研究者可以广泛地寻找携带者的风险，而不是筛查特定的基因或采用靶向基因panel。5月11日，美国临床医学遗传学家Sue Richards领导的研究团队发布了基于全基因组测序的扩展性携带者孕前筛查最新临床研究结果，相关研究发表于《美国人类遗传学杂志》。

这项探索性研究的目标之一是更多地了解在临床环境中使用NGS技术进行携带者筛选的临床效用。与靶向突变筛选相比，全基因组测序显著提高了临床变异检测的灵敏度。从成本的角度考虑，NGS可以克服在非编码区域识别新致病突变时不断重新设计和验证临床靶向基因组的需求。

具体而言，研究人员通过全基因组测序技术分析了参与者致病基因携带情况，并探讨了医疗可行性。研究共发现了304个基因突变，有8对夫妇确定为遗传性血色病的携带者，并报道了一种与A型血友病相关的新型基因突变。与传统靶向突变筛查相比，NGS技术不仅可以进行全基因组筛查，还能并行分析多个个体的多个基因，显著提高了临床检测灵敏度。

据悉，研究中202名参与者为计划怀孕的131名妇女及其伴侣（n=71对夫妇），该研究被设计为一项随机对照试验，分析了728对已知与人类疾病相关的基因以及148个医学可行性基因。研究人员称，文章仅报告了已知以及此前被认为对健康无影响的新突变。

研究人员最终发现了304个基因突变，有8对夫妇为遗传性血色病携带者，具备医疗可行的条件。该研究还发现了一种与A型血友病相关的新突变，产前检查显示，参与者的男性胎儿携带这种变异，并且出现了预期的新生儿出血。

C. Sue Richards

在论文发表当天，美国著名《科学》杂志采访了来自俄勒冈健康与科学大学的临床医学遗传学家Sue Richards，就今天在《美国人类遗传学杂志》发表的研究成果进行了探讨，以下为专访内容。

Sue Richards：使用全基因组测序技术，我们筛查了许多当前没有在任何携带者筛查panel上的基因。像我这样的实验室多年来一直提供携带者筛查，但是现在该模式正在从单一基因的筛查和针对熟知的基因变异（用于检测囊性纤维化等疾病）转变为真正大量的基因。通过全基因组测序，我们得以有机会建立一个非常、非常大的“网络”。

Sue Richards：我们想知道病人是如何选择他们想了解的信息。然后，当他们得到结果时，他们如何使用这些信息？我们的目标是真正让人们能够对生育选择作出的明智决定。

Sue Richards：任何选择参与这项研究的个体都会接受遗传病携带者筛查，筛查的这些疾病可能是威胁生命的。然后，这些筛查结果会被报告回来。随后，我们给他们出具一整套包括超过700多种遗传性疾病的筛查清单，并针对严重疾病、轻度疾病、成人发病疾病和不可预知的疾病（即无法确定表型），询问他们是否想知道其结果。其中一个发现是，大多数人（超过90％）希望返还所有类别。

Sue Richards：我们发现大多数人都有一个遗传变异，至少一个。一些人甚至携带多达5种罕见遗传疾病的致病变异。3%~4%人群中的发现在医学上对他们是很重要。他们的这些基因变异意味着，在以后的生活中，他们可能会患上癌症或心脏疾病等类似疾病。

Sue Richards：因为我们使用的是全基因组测序技术，我们能够筛查并向人们提供关于他们个人健康外的信息。例如，如果你有一个临床可行的遗传变异，它会使你患上乳腺癌或结肠癌，那么如果你想了解的话，我们就会报告出。有趣的是，99%的人想要的是医学上可行的信息。我认为，当人们能够做出选择时，事实上想要的是这些信息。

Sue Richards：遗传学诊断性检测实践的一般做法是报告我们无法解释的那些变异，并且我们也不知道它们是否确实会导致疾病或不致病。这是一个巨大的问题。我们不希望最终的做法让患者产生极大的焦虑，或者因不明确意义的变异而做出产前诊断，因为你无法对此做出任何解释并做出明智的选择。这不是“好的知识”，甚至可能是有害的。

Sue Richards：这样做可能还为时过早。虽然它已经接近“准备好了”，但是甚至这个技术在一些基因组的区域还没有达到。有一些常见的遗传疾病，其致病基因与其他基因非常相似，这时就并不能很好地发挥作用。如果有一个重复的区域，比如脆性X染色体综合征或亨廷顿病，这些区域是很难筛选的。在未来的几年内，我们将会准备好，当然是在技术方面。

Sue Richards：仅仅因为你能够做得更多，就应该做得更多吗？在这项研究中，我们在我们的方法上是保守的，而且我们只报告了我们相当有信心的变异，他们是致病性变异。遗传学界将继续讨论这个问题：什么时候是合适的时机？在我们真正准备好做正确的事情之前，我们还是不要这样做，因为我们并不想犯错误。

参考资料：

1.Preconception Carrier Screening by Genome Sequencing: Results from the Clinical Laboratory

2.Should you get a genetic screen before having kids?