小鼠乳腺横切面，图片：Sushil Kumar和Rumela Chakrabarti

胎儿在母体子宫内的发育涉及不同组织细胞的分化过程，然而只有一个组织器官会在出生后发育，那就是乳腺。乳腺是哺乳动物的重要特征，乳腺癌也是最常见的癌症之一，在美国，每8位女性就有一个受到影响。近年来多项研究表明干细胞也会癌变，发展成肿瘤，并最终帮助癌症扩散到其它器官，也有研究表明，乳腺干细胞的病变极有可能是乳腺癌发生的重要原因之一。

为更好地了解乳腺干细胞如何调节乳腺发育以及如何发生癌变，普林斯顿大学分子生物学系康毅滨教授领导的研究团队分析了巨噬细胞与乳腺干细胞相互作用的分子信号传导机制。美国时间5月17日，该研究团队在《科学》上发表论文，研究发现乳腺干细胞与巨噬细胞会通过Dll1蛋白进行信号传导，Dll1缺陷会导致小鼠乳腺发育问题，并与乳腺癌发生发展有关，此外，还发现巨噬细胞调节乳腺干细胞的微环境介导乳腺发育，进而影响乳腺癌的发生。

文章第一作者、宾夕法尼亚州医学院生物医学科学助理教授Rumela Chakrabarti的研究小组一直在密切关注乳腺的相关分子机制。此前，康教授研究发现乳腺干细胞可以产生大量的Dll1蛋白。在这项最新研究中，Chakrabarti和同事首先比较了乳腺干细胞和非干细胞的基因表达谱，发现两种细胞类型之间表达差异最大是Dll1基因。

在实验过程中，研究人员构建了一种Dll1缺陷小鼠模型，且该缺陷主要存在于乳腺中，研究发现在小鼠的每个生命阶段都存在乳腺发育延迟问题，并且雌性小鼠分娩后不产奶，与正常小鼠相比，模型小鼠的乳腺干细胞和巨噬细胞也显著减少，并且Dlll基因完整的小鼠具有更完整、再生能力更强的乳腺干细胞。

在乳腺发育的每个阶段，蛋白质Dll1的缺乏与巨噬细胞数量减少（褐色）相对应，图片：Sushil Kumar和Rumela Chakrabarti

虽然此前人们已经发现了多个影响乳腺发育的其他基因，但这种缺陷往往是暂时的，并且随着时间的推移，乳腺可以在发育过程中以某种方式绕过这种缺陷，但是Chakrabarti研究发现的这一基因缺陷无法在后期得到补偿，并且会影响乳腺发育的每个阶段，包括孕期和哺乳期。

该研究还发现乳腺干细胞与巨噬细胞会通过Dll1蛋白进行通讯，该蛋白是Notch信号通路的一部分。研究小组通过与MSK癌症中心的Ming Li合作，删除了小鼠模型中巨噬细胞的Notch信号途径，发现乳腺干细胞依赖于巨噬细胞的正常功能；在基因表达研究中，发现巨噬细胞通过释放信号蛋白，如Wnt3、10和16来维持乳腺干细胞微环境。当研究人员灭活小鼠乳腺中的巨噬细胞时，乳腺干细胞活性就会下降。

该研究发现的Wnt和Notch信号参与调节乳腺干细胞微环境这一事实，为研究干细胞和巨噬细胞关系以及信号通路的可能作用提供了强有力的支持。

研究人员还利用荷兰Hubrecht研究所Hans Clevers和纽约大学Ioannis Aifantis合作开发的其他小鼠模型，利用荧光染色追踪了乳腺干细胞的发育，证明Dll1确实是干细胞产生乳腺中各种细胞类型的一个标志物。

康毅滨教授(左)和Rumela Chakrabarti(右)

Chakrabarti表示，癌细胞非常聪明，它们可以“征用”正常生理功能的分子通道，劫持正常细胞为自己服务，而这项最新研究所针对的信号传导，对乳腺发育以及乳腺癌的发生发展都有影响。

康教授的研究工作重点是乳腺发育和乳腺癌发生、扩散的分子机理，康教授表示，深入了解保持乳腺干细胞存活和健康的微环境，有助于帮助寻找癌症发生与发展的分子迹象，这项最新成果表明巨噬细胞是乳腺干细胞微环境的重要组成部分。

由于乳腺干细胞和巨噬细胞之间的Notch途径和其他分子组分已经涉及乳腺癌的发生和发展，未来对癌症背景下的分子途径研究将会为诊断和治疗提供重要的信息。

未参与该研究的贝勒医学院教授Jeffrey Rosen表示，巨噬细胞在乳腺发育的重要性在20年前被首次发现，近年来科学家们发现巨噬细胞会影响乳腺中的干细胞活性。但具体的分子机理在这之前并不清楚。康毅滨及其同事的这项研究发现有助于我们更好的理解乳腺发育中巨噬细胞的作用。

参考文献：

1.Stem cell signaling drives mammary gland development and, possibly, breast cancer

2.Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche