当前，癌症相关内容已成为社会关注的敏感点，更有效的治疗手段成为基础科学和临床追逐的热点。从2011年治疗黑色素瘤的CTLA-4抑制剂上市到2017年FDA全票通过CTL019疗法，肿瘤免疫治疗火爆抗癌领域。免疫治疗字面理解就是利用自身免疫系统的特点攻击肿瘤达到治愈的目的，如果说免疫系统能够攻击肿瘤细胞，为什么癌症不能自愈呢？

金唯智将开设癌症与免疫系统系列专题，为大家揭开免疫系统和癌症这场浩荡战役的神秘面纱。

——癌症与免疫系统系列专题（一）

日常生活中免疫系统是如何保护工作我们的呢？今天就以免疫系统中的几个重要的免疫细胞为例，给大家分享一些基础知识，说说免疫系统是如何工作的。

人体免疫系统有三道防线：物理防线、固有免疫系统和适应性免疫系统。

物理防线由皮肤、消化道、呼吸道和生殖道的内表面粘膜等，以及一些共生微生物、胃酸等组成。这道屏障就像边境的长城抵御环境中随时准备入侵人体的病原体，一般情况下，只要不挥刀自伤皮肤、冷热交替饮食伤害消化道粘膜，这一道屏障可以阻挡很大部分的病原体了。

一旦病原菌突破了第一道防线，等待他们的则是一支铁血军队—固有免疫系统。第一个杀入战场的是我们的“城防兵”巨噬细胞，他的座右铭是“誓与城池共存亡”。巨噬细胞从骨髓中产生在血液中成熟，成熟后一部分驻守在皮肤下、肺脏中以及肠道组织中。巨噬细胞赋闲时就打扫打扫卫生，比如清除人体每秒钟产生的上百万废弃细胞。这些细胞遍布“边境线”，奔袭而来的病原菌在越境的那一刻才知道自己要面对的是什么：它跨过的是阴阳两界，愤怒的巨噬细胞们倍化增大吞食入侵者，同时点燃边城烽火—释放白细胞介素（IL-1）和肿瘤坏死因子TNF—激活其他免疫细胞。

图1 正在伸出触角吞噬病原体的巨噬细胞

病原微生物面对的选择题是“生存还是死亡”，他的行动是“千万个我倒下了，复制千万个我站起来”，病原体的增殖速度非常快，如果不受控制下，它们1天内可以复制上万亿，它们的策略是闪电战。

“先锋军”中性粒细胞在附近血管中高速游荡， 它收到了“HELP！ 请求支援”的信号和炎症信号。这些信号刺激血管内皮细胞表达选凝素SEL继而和中性粒细胞表面的选凝素配体SLIG相互作用、其次体内整合素INT表达在细胞表面和内皮细胞上的结合伴侣ICAM作用，这样血液中巡逻的中性粒细胞停止运动，同时在趋化因子促进下离开血液加入了战场。它们的策略是围歼战，座右铭是“生的光荣，死得让别人惨烈”：将入侵的细菌包围防止扩散，快速吞噬消化，在吞噬大量细菌后，体内的蛋白溶解酶也让中性粒细胞走向了死亡，大量死亡的中性粒细胞和细菌残体化成了一片黄白的脓液，组织液化这里真的是一片焦土。

固有免疫系统的另一主力兵是NK细胞（natural killer cells），对的，就是肿瘤免疫疗法里的小明星。血液中的NK细胞收到“冲锋号”—炎症信号后，离开血液进入被病原体入侵的组织。如果按部队划分，NK细胞应该属于特种部队，装备精良、战斗力极强，其座右铭是“斩尽杀绝”。NK细胞利用穿孔蛋白将颗粒酶等蛋白“注射”到靶细胞内部强迫靶细胞自杀，同时NK细胞表面受体检测到脂多糖LPS等病原体特有的细胞壁成分后，分泌大量的IFN-γ干扰素激活（致敏）更多的巨噬细胞，活化的巨噬细胞继续战斗，发出持续的呼救信号。在这条连环的交互网中，巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞相互合作，默契配合着。

图2 NK细胞功能及工作原理图

固有免疫细胞们通过模式识别受体分辨出大部分病原体特有而体内细胞上没有或极少量的物质，判定为“敌人”进而吞噬或者凋亡这些“非我”。这里就有一个问题了：固有免疫细胞是靠模式识别受体识别病原菌的，模式是固定的，虽然固有免疫系统进化了几亿年可以对付普通常见的细菌、真菌和病毒等病原体，但是道高一尺魔高一丈，细菌和病毒通过突变成功躲开了固有免疫细胞的查探，它们被判定为“自我”后继续入侵。这时候又该怎么办呢？

适应性免疫系统应运而生，其两员大将：介导体液免疫应答的B细胞（效应分子为抗体）和介导细胞免疫应答的T细胞，在疫苗领域和免疫治疗应用中享有赫赫威名。提到疫苗大家一定会想到抗体，偶尔还和身体免疫力混为一谈，但是抗体没有直接消灭病毒的功能（IgA型抗体除外），这是真的。

抗体是由B细胞分化的浆细胞分泌的，一个浆细胞每秒甚至可以产生2000个抗体分子。可是想成功激活一个B细胞并不容易，需要抗原和Th细胞（T细胞的一种）共刺激。前面提到固有免疫系统中免疫细胞是通过模式识别受体识别病原体，那么免疫B细胞又是如何辨别的呢？是通过BCR。

B细胞抗原识别受体BCRs（B cell receptor）和抗原表位蛋白相互匹配。BCR是由一对重链和一对轻链组成的免疫球蛋白（如图3），像不像一个胜利的手势“Y”？BCR抗体“找到”抗原和抗原表位相配对并交联后，BCRs的心声就是：“耶！等着吧，你死定了！”。现在离B细胞的激活还差一个活化的Th细胞共刺激，相互作用如图4所示。

Th细胞共刺激对于抗体类型转换、抗体优化至关重要。那有没有不需要Th细胞共刺激就能激活的B细胞呢？当然有的，但是会缺失抗体类型转换和抗体优化。看看需要共刺激要去对付的疾病：白喉、肺结核……要完成艰难的工作需要更多的努力。

抗体的结构和BCR几乎完全相同，所以能识别同源抗原，只不过抗体比BCR少了个膜锚定序列。 BCR的作用是识别抗原后激活增殖分化浆细胞，浆细胞喷出的抗体才是执行者，抗体重链的末端是和吞噬细胞或者NK细胞相互作用的，前端和抗原表位结合，帮助NK或者吞噬细胞更加高效的发挥作用，因此抗体也不需要膜锚定序列。

图5 抗体结构图

世上没有两片相同的叶子，也没有两个同样表位类型的抗原（表位又称抗原决定基，是和BCR/抗体结合的最小结构功能单位），一种BCR只能特异性地结合一种抗原，试问世上抗原成千上万种，对应的抗体就有成千上万种么？

是的，理论上人类体内有1011种BCR，携带这些BCR的B细胞们一生都在寻觅和自己匹配的抗原然后伙同其他免疫细胞消灭它们。基因决定蛋白，蛋白决定功能，人体2500多个基因如何编码种类数量众多的BCR？日本科学家利川根进发现免疫B细胞是利用基因重排、片段组合时碱基插入缺失来来制造庞大的免疫组库的。

当病毒侵入人体细胞后，抗体就无法接触到抗原了，此时战场上的巨噬细胞和中性粒细胞等也需要更多的细胞因子来增强其活性和战斗力，主力军T细胞出手了。按照执行功能的不同，免疫T细胞可分为Th细胞（helper T细胞），分泌的细胞因子可辅助抗体针对不同入侵物进行类型转换；细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte）CTLs，可直接凋亡病毒感染的细胞。这样看来，T细胞不仅介导细胞免疫应答，同时能够辅助体液免疫应答及增强固有免疫细胞的战斗力，这样一个功能强大的系统如果出现问题对身体的打击会是毁灭性的，这就可以理解艾滋病病毒的厉害了（专门攻击T细胞）。因此在激活T细胞时，人体启用了专职抗原提呈细胞（APCs）双保险激活机制，其中最主要的是树突细胞。

树突细胞是固有免疫细胞中的一员，和巨噬细胞一样驻守在粘膜下方，不一样的是树突细胞隶属于“通讯兵”。树突细胞激活Th细胞过程如下：

图6 树突细胞的抗原呈递

入侵时，树突细胞先是吞噬病原蛋白然后奔往附近的二级淋巴器官如淋巴结，这个过程中树突将病原蛋白削成长13~23个左右的氨基酸肽段。树突细胞的MHC II分子将此肽段呈递到细胞表面，TCRs（T细胞抗原识别抗体）识别此肽段为“非我”后，通过APC的共刺激完成激活开始大量增殖针对此抗原的T细胞。

T细胞激活增殖需要两个因素: 自身的TCRs和APC膜上MHC分子。TCR结构如图8，TCR的种类比BCR还要多（猜一猜为什么），可达到1016。其形成机制和BCR相似此处不赘述。

图7 TCR结构图

整个免疫系统最有意思的是MHC分子的抗原提呈。主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex，MHC) ，是在研究小鼠成瘤实验中发现的，相关基因定位在小鼠的17号染色体，人的定位在第6号染色体。

根据其提呈对象可以分为两类：MHC I和MHC II，它们的作用更像是身份证，MHC I分子表达于所有有核细胞表面，将细胞体内的蛋白肽段不停的提到细胞表面供CTL细胞检阅，当细胞发生癌变产生新生抗原或者入侵的病毒利用细胞产生特异蛋白时，CTL上的TCR能够及时鉴别出“异己”，并发动攻击消灭此细胞。MHC II分子只在抗原提呈细胞APC表面表达，APCs将体外的病原体蛋白吞入体内消化成肽段展现在表面，Th细胞表面的TCR识别后激活增殖释放细胞因子辅助其他免疫细胞。

图8 MHC I和MHC II 分子和肽段结合图

免疫系统基础知识就先分享到这里，免疫学本身细节较多，其他一些重要知识点如不同抗体类型作用、免疫耐受、T细胞激活、MHC的多态性等细节知识点会在后期系列慢慢展开。

温馨提示：

免疫学知识繁杂庞大，绝不是一篇文章分享就可窥其全貌的。相关的书籍也有个别差异，如免疫系统的三层防御，在immunology这本书中描述为：1.物理化学屏障（barriers consists of mechanical chemical biologic）；2.固有免疫系统（innate immune system）；3.适应性免疫系统（adaptive immune system），而在《医学免疫学》中固有免疫系统包含了组织屏障。本文最后综合参考，采用immunology划分方法进行描述，欢迎大家留言共同交流。

参考书籍：

[1] 曹雪涛. 医学免疫学[M]. 北京：人民卫生出版社.2013

[2] Thao Doan, Roger. Melvold. Immunology[M]. USA:Lippincott Williams and Wilkins.2012

[3] AK Abbas, AH Lichtman. Cellular and molecular immunology[M]. Philadelphia, PA: Elsevier. 2017

下期预告：

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