血浆蛋白质在生物过程中发挥着重要作用，是许多药物的直接靶标。但是与基因相比，针对人类血浆蛋白质的研究相对较少。长期以来，受限于技术水平，研究人员只能检测少量的血浆蛋白质，科学界对控制个体间血浆蛋白质水平变异的遗传因素知之甚少，对遗传变异如何影响血浆蛋白质水平的系统评估也十分有限。

日前，由剑桥大学和默克公司的科学家领导的国际研究小组首次创建了人类血浆蛋白质组的详细遗传图谱，填补了这一生物学领域的空白。这项研究于近日发表在国际顶级学术期刊《自然》，论文题为“Genomic atlas of the human plasma proteome”。研究以特定蛋白质为纽带，将个体遗传因素与疾病联系起来，系统阐述了人类血浆蛋白质组的遗传基础，为人类进一步认识疾病打开了新的大门。这些发现有望帮助我们鉴定出更多新的疾病治疗靶点，进而加速新药开发。此外，作为精准医学的目标之一，这项研究的结果也对理解个体对药物治疗的反应具有重要意义。

据悉，这项研究的血液样品取自一项名为“INTERVAL”的研究项目。研究小组使用了美国蛋白质组学新锐公司SomaLogic的一项新技术，名为“SOMAscan”，对3301名欧洲裔健康人群血液样本的蛋白水平进行了分析，最终成功鉴定出了基因组区域（pQTLs）与1478种蛋白质之间的1927种关联，其中89%是此前不为人知的。也就是说，这项研究直接将该领域现有知识扩大了四倍！值得一提的是，研究者发现的位点和调节基因表达的区域之间，存在相当大的重叠，这表明蛋白质水平通常但不总是由基因表达水平决定。

该遗传图谱的一个重要用途便是确定导致疾病的特定生物学通路。在论文中，研究小组以克罗恩病和湿疹为例，探索了这些疾病的特定生物学通路。研究人员表示：“得益于过去十年来的基因组学革命，我们已经可以很好地分析基因组与疾病之间的统计学关联，但现在的困难在于确定致病基因和通路。现在，通过将我们的数据库与我们所知的遗传变异与疾病之间的关联相结合，我们已能够对疾病的生物学基础进行更多探索。”

利用这种方法，研究人员已经发现了影响蛋白质水平的多种遗传变异。他们将这些遗传变异组合成为该蛋白质的“分数”，成功鉴定出多种蛋白质和疾病之间的新关联。例如，一种此前发现与肺部疾病有关的蛋白质MMP12，也被发现与心脏病具有重要关联；然而，高水平的MMP12与较低的肺部疾病风险相关，而对于心脏病和中风却恰恰相反。这样的发现对药物开发和疾病治疗是很有意义的，因为靶向这种蛋白质的肺病药物很可能在无意中增加了心脏病的风险。除了发现药物潜在的副作用，这项研究将对现有药物的蛋白质靶点提出许多新见解，进一步促进药物开发，为“旧药新用”铺平道路。例如，一些现有的药物很可能可以用于治疗其他疾病。

在大力倡导精准医学的今天，我们的DNA绘就了我们的个人遗传信息蓝图，但是基因所编码的蛋白质结构、功能和数量的变化，往往决定了我们对疾病的易感性。蛋白质作为生命活动的执行者，和基因相比与疾病有着更直接的关联，蛋白质组学的研究仍任重而道远。我们也期待，这项研究能够以蛋白质为纽带，更好地将个体遗传因素与疾病联系在起来，加速精准医学发展。

参考文献：

Benjamin B. Sun, et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature, 2018; 558 (7708): 73

DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2