我国的肺癌发病率位居各癌种首位，其中85%的肺癌属于非小细胞肺癌。研究肺癌的免疫机制，尤其是在杀伤肿瘤细胞中起到关键作用的T细胞的功能状态，对于开发新型免疫疗法和改善病人响应治疗具有重要意义。由于肿瘤内细胞种类多、亚型多，且肿瘤间异质性大，只有开展单细胞水平的研究才能真正获得系统详尽的肿瘤免疫图谱，从而助力于肿瘤免疫疗法的发展及有效的靶点和生物标志物的发现。

张泽民教授

2017年6月，北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心张泽民课题组及其合作者，曾在Cell杂志发表肝癌T细胞图谱研究成果，为肿瘤免疫的图谱绘制及其他肿瘤的类似研究提供基础。

时隔一年，2018年6月26日，张泽民研究组携手北京大学第三医院胸外科闫天生研究组，在Nature Medicine杂志发表了肺癌T细胞免疫图谱研究成果，文章题为“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”。

在此前研究的基础上，研究团队通过国际领先的单细胞转录组测序技术和生物信息学分析方法，在单细胞水平完整绘制了与非小细胞肺癌相关的T淋巴细胞图谱，揭示了肺癌T细胞的亚群分类、组织分布特征、肿瘤内群体异质性及药物靶基因表达情况，鉴定了跨组织分布的 T 细胞类群及亚群间潜在的状态转换关系，为肺癌免疫治疗提供了新的临床标志物。

据悉，该研究是迄今针对肿瘤相关T细胞的最大规模的单细胞组学研究，该项研究完成了来自14例非小细胞癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的12,346个T细胞的单细胞测序工作；共绘制了非小细胞肺癌的16个T细胞功能亚群、各亚群的组织分布特征及亚群间的状态转换关系等免疫特征。同时，基于T细胞的转录组数据及T细胞受体（TCR）序列，该研究鉴定出两群跨组织分布的效应T细胞，且这两群细胞具有潜在的迁移属性。

肿瘤相关T细胞在非小细胞肺癌中的解剖和聚集

肿瘤微环境中的杀伤性CD8 T细胞由于长期接受抗原刺激，会出现被称为“耗竭”（exhaustion）的失能状态。该研究发现，肺癌浸润T细胞主要包括三个亚群，除了耗竭细胞，另外两个T细胞群体展现出较低的耗竭状态，并与耗竭细胞可能存在状态转换关系，因此被定义为“耗竭前”细胞。此外，相对于耗竭细胞，“耗竭前”细胞与肺腺癌病人的预后显著相关，可作为肺腺癌提供了新的临床标志物。

同时，研究人员还绘制了CD4+效应T细胞、CD8+效应T细胞的特征，发现这两群效应T细胞在肺癌患者里有较高的克隆扩增，并且具有较高的细胞迁移通路的活性。从组织分布角度分析发现这两群细胞在外周血、癌旁组织、组织里都有分布。

靶向抑制杀伤性免疫细胞的调节性T细胞也是免疫治疗的一条重要思路。过去的研究通常将肿瘤内部的Treg作为一个整体与癌旁及外周血中Treg进行比较。而该研究发现，根据TNFRSF9的表达可以从肺癌浸润Treg中区分出一群处于激活状态的Treg，该群Treg中抑制功能相关基因的表达水平更高，暗示其为肿瘤中真正发挥抑制功能的Treg细胞。同时，激活态Treg的比例与肺腺癌病人的预后相关，可作为另一可靠的临床标志物。

该研究工作为后续的相关研究工作提供了极有价值的数据资源，也为更深入理解肺癌相关T细胞的免疫特质提供了可靠的基础。可帮助指导肺癌病人的临床分型，也为病人的精准治疗提供了新的思路。

北京大学生命科学学院BIOPIC中心博士研究生郭心怡、张园园，博士后郑春红，前沿交叉研究院博士生郑良涛，北医三院胸外科主治医师宋金涛为该论文并列第一作者。北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心张泽民，及北医三院胸外科主任闫天生为该论文的共同通讯作者。