据《柳叶刀》上发表的一篇名为《中国乳腺癌现状报告》的研究结果显示，中国乳腺癌发病率近几年呈逐年递增之势，增速位列世界首位。乳腺癌目前已成为中国女性发病率最高的癌症类型，每年有近20万女性被确诊。预计到2030年，我国女性乳腺癌发病数将达23.4万例。在所有乳腺癌类型中，激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占70%，且大多数HR+晚期乳腺癌患者会对常规的内分泌疗法产生耐药性。到目前为止，人们还没有找到有效的方法来治疗耐药复发的乳腺癌患者。能够开发出在临床上真正解决这一难题的药物或治疗方法正是寻百会生物一直以来追寻的目标和前进的方向。

图片来源：PNAS

2018年7月9日，寻百会生物科技创始人、美国哈佛大学和Dana-Farber肿瘤研究院的刘小乐教授、肖腾飞博士等研究人员，在PNAS上公布了攻克耐药型雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的新方法。

抗肿瘤药物研发的第一步是要找到合适的肿瘤靶标。在CRISPR高通量筛选技术没有出现之前，人们对肿瘤关键靶点的探寻还停留在对单个基因逐一验证其功能的水平。虽然现在人们找出了某种癌症的许多关键的肿瘤靶标基因，但始终无法系统地理解和比较这些不同靶点在不同的适用条件下孰优孰劣。

为解决这一问题，科学家创新开发了全基因组高通量CRISPR筛选技术，该技术可以在较短时间内，对不同肿瘤模型中所有人类编码基因进行高效系统性验证，从而找到在特定肿瘤疾病中最关键的靶标基因和相应的适用条件（标志物基因）。近年来，科学家们也将这一技术用于发现和确定不同抗肿瘤药物的联用方案。

本文第一作者、寻百会生物联合创始人肖腾飞博士，在文章中介绍了通过全基因组高通量CRISPR筛选技术，系统地寻找导致乳腺癌细胞对雌激素受体靶向药物耐药过程中最关键的一环： CSK（C-terminal SRC kinase）。

在机制研究中，研究人员发现，作为雌激素受体信号通路负反馈调节的一环，CSK会在该信号通路被雌激素激活之后高表达。而雌激素受体靶向药物则可以抑制该信号通路，进而抑制CSK的表达。如果CSK表达被抑制就会导致关键癌基因PAK2的激活，最终导致癌细胞对雌激素受体靶向药物耐药。

随后，研究团队对多个雌激素受体靶向药物临床实验数据进行了分析，证实在药物治疗效果不佳患者的肿瘤中，确实存在CSK低表达和PAK2高表达，这证明了在乳腺癌病人中确实普遍存在这个针对雌激素受体靶向药物的负反馈调节机制，并且导致部分乳腺癌患者一开始对药物敏感，随后逐渐耐药。

那么如果抑制PAK2的功能是不是就可以克服这个负反馈调节造成的耐药呢？

答案是肯定的。研究人员通过把患者的肿瘤接种到小鼠身上构建模型（PDX）得到了证实。如果对乳腺肿瘤同时使用雌激素受体和PAK2靶向药物，确实可以克服药物的耐药过程，同时也能使这两个药物联用产生高效的协同效应（synergy）。

Potential therapeutic strategies to overcome endocrine resistance. 图片来源：PNAS

肖腾飞博士表示：“这是一个令人振奋的发现，通过高通量CRISPR筛选技术，从雌激素受体靶向药物的作用机制入手，让我们系统地理解了该药物的耐药机制，并找到了能克服雌激素受体靶向治疗耐药的关键靶标。寻百会生物公司将致力于PAK2靶点抑制剂的开发，为乳腺癌的最终治愈贡献一份力量。”

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