伴随诊断（companion diagnostic, CDx）是能够区分某一治疗产品的获益患者人群，提供针对相应患者特定药物治疗反应的信息的一种体外诊断产品（in vitro diagnostic products，IVD），因为其与药物或治疗方案的紧密关系，CDx产品已成为IVD中最耀眼的明珠。第一个CDx的兴起源于第一个肿瘤靶向药物Herceptin® (Trastuzumab)，诊断和靶向药物的密切配合也共同开启了肿瘤靶向治疗的历史。从1998年到2018年的20年时间里，截止到目前FDA已经批准了41项CDx产品，帮助68种靶向免疫治疗药物或治疗方案找到可以获益的人群，并且在法规中已经形成CDx指南规范体系。

图1. FDA批准的CDX在技术平台及公司分布情况

在肿瘤靶向治疗这20年的历史中，药物的研发不断创新，各种靶向单抗、小分子药物层出不穷，诊断技术也在这段时间内突飞猛进，对临床治疗起到了非常明显的推动作用。从获批的CDx技术平台来看，共有6种技术平台在CDx中使用，以PCR技术（15项）和IHC（13项）技术为主，占到了批准产品的2/3以上，Dako North America和Roche Molecular Systems分别是拥有最多IHC产品和PCR产品的两家公司，其中Dako更是拥有号称“最强PD-L1检测”的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx产品，目前已成为PD-1抑制剂KEYTRUDA (pembroluzimab)四个适应症的CDx。NGS技术以其高通量的特点在近两年有非常突出的表现，尤其以Foundation Medicine公司的FoundationOne CDx产品获批为标志，成为获得在5个癌种中18种药物或治疗方案的CDx，这是一种技术突破带来的全新诊断模式的改变，具有划时代的意义。

图2. FDA批准的CDX在各癌种中的分布情况

CDx目前最主要的应用是在肿瘤治疗领域，仅有一项是获批在地中海贫血症的治疗中。肿瘤领域CDx以非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌（BC）、结直肠癌（CRC）中获批最多，这也是肿瘤靶向治疗应用比较多的的三大癌种。5种CDx分子诊断技术在各癌种中均有分布，NSCLC和BC中分别有4种技术同台竞技。目前NGS技术在NSCLC、BC、CRC、OC（卵巢癌）、Melanoma（黑色素瘤）五种癌种中均有获批，虽不是覆盖癌种最多的技术，但在近2年的时间内能在多个癌种全面铺开，并与使用近20年的“金标准”技术方法作比对，仍能在检测限等方面显示处明显优势，可谓前途可期。

图3. FDA批准的CDX在各Biomarker中的分布情况

在相对应的Biomarker方面，CDx有着明显的集中分布。以HER2这一Biomarker中获批CDx最多，共有涉及到4种技术平台的11项CDx获批，这与Trastuzumab较早的临床使用、广泛临床适应症获批不无关系；EGFR是其中位居第二位的biomarker，有3种技术平台的7项CDx获批，并且涵盖点突变、插入缺失、蛋白表达等多种变异形式。目前NGS在CDx获批中进展迅速，首先是拿下BRCA这种编码区域比较长的基因，接下来是同时KRAS、NRAS的全RAS检测，然后是BRAF、ROS1、EGFR这样在同一癌种中多个不同基因的检测，NGS泛癌种panel的获批使得在5个癌种中同时对6个基因EGFR、ALK、BRAF、KRAS、BRCA检测成为现实，并且将可能进一步拓展到其余的Biomarker。

图4. FDA批准的CDX在各癌种和Biomarker间的关系情况

CDx在癌种和Biomarker中的分布呈现明显的集中态势，这与药物和其CDx的组合关系密切相关。在癌种方面，药物和CDx的组合个数在NSCLC、BC、CRC、Melanoma中最多，以NSCLC中的Biomarker最为丰富；多个药物和CDx的组合实现了跨癌种获批，也就是常说起的“异病同治”，以PD-1药物和PD-L1 CDx最为突出。而在Biomarker方面，药物和CDx的组合个数在HER2、EGFR、BRAF、ALK中最为密集，并且前三者均跨过两个癌种。

图5. FDA批准的CDX与相应治疗药物的分布情况

涉及CDx的靶向免疫治疗药物或治疗方案共有30种，与相应癌症、适应症组合后则有68种。CDx的获批在这些药物或治疗方案中也有着较为集中的分布，Trastuzumab、Crizotinib、Pembroluzimab这3个药物，有着最多为其筛选可能临床获益的人群的CDx，其余药物则有1~3个CDx获批用于患者可能获益判断。

精准治疗是肿瘤治疗的必然趋势，无论是肿瘤靶向治疗、还是方兴未艾的肿瘤免疫治疗都在寻找其可能获益的Biomarker以识别真正能从中获益的患者人群。全面了解患者的肿瘤突变特征能够帮助患者更快找到适宜的治疗药物或方案，NGS的高通量特征在其中显示出明显优势。从传统技术角度来看，对肿瘤进行一次全面的NGS基因检测可能就是相当于“几个PCR+几个IHC+几个FISH”，这不可否认，当然NGS在样本量方面还是具有一定优势。NGS检测技术确实在和这些传统的临床“金标准”检测技术作比对，以达到甚至超越这些传统技术的技术要求，这也是我们目前看到NGS大panel FoundationOne CDx获批的Follow-on方法；而且也可以预期，NGS的CDx还会继续通过Follow-on或是Bridging的方式扩展到传统分子基因检测方法所覆盖的领域，会在更多基因、更多癌种中获批。

当然，像NGS这样优秀的“选手”，在肿瘤临床应用中恐怕还有自己的使命要去完成——一些只有NGS才能完成的工作，那可能就是在对肿瘤突变特征全面分析后得出的组学特征，如肿瘤突变负荷（TMB）、血检肿瘤突变负荷（bTMB）、肿瘤新抗原（Neoantigen）等，而这些组学特征的Biomarker与日渐兴起的肿瘤免疫治疗密切相关。我们已经看到TMB对PD-1药物患者区分的治疗效果，bTMB对PD-L1药物临床获益的提示，以及根据Neoantigen设计的个体化疫苗或是诱导T细胞在肿瘤患者中的可喜的治疗效果，这些治疗领域在不远的将来都会有明显的临床突破，而NGS技术在其中必将功不可没，落实到实处可能就是NGS产品获批为肿瘤免疫治疗全新的CDx。

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参考文献：

1. List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices:  https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm301431.htm，数据截至2018年6月