近年来,以PD-1/L1、CAR-T等为代表的肿瘤免疫疗法在多类癌种的治疗上展现了惊人的疗效,在国际上被冠以未来的“癌症终结者”称号。肿瘤微环境学、免疫学、基因组学和生物信息学的快速发展,共同推动了免疫疗法的创新和成熟。但是,免疫治疗仍不完美,推动免疫治疗的发展需要多学科、跨领域的融合。因此,将免疫治疗技术与基因组学技术结合,做到真正的肿瘤精准免疫治疗,成为当前国际上肿瘤免疫治疗研究的前沿。
“天梯计划”由聚焦于肿瘤基因组和免疫治疗的领先技术企业裕策生物发起,并由詹启敏院士担任专家顾问委员会主任委员,是我国首个专为肿瘤免疫治疗而发起的基因组合作计划,旨在利用基因检测和大数据分析,调动免疫系统抗击癌症能力,加速癌症治疗研究,实现治愈癌症的壮举,建设合作、互利、共赢的抗癌“天梯”。
韩教授介绍道,“天梯计划”的主要意义在于建立应对各类型肿瘤的“治疗通式”和“武器库”。每一位病患肿瘤原发部位、转移灶情况不尽相同,基因突变位点繁多,且非编码DNA和隐形突变位点占比大,判别过程复杂。通过基因测序得到的突变数据,必须建立统一的标准进行取舍和甄别,而这一标准就是蛋白质,根据基因突变对于蛋白质表达的影响,从而向下游寻找可能的新抗原—抗体反应,从而诱导T-cell对肿瘤细胞进行攻击。
CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),是当前主流的肿瘤免疫疗法手段之一,其本质是利用病人自身的免疫细胞清除癌细胞的一种细胞疗法。CAR(嵌合抗原受体)是CAR-T的核心部件,通过对CAR中肿瘤相关抗原结合区的设计,医生赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力,从而攻击癌变细胞。
韩为东教授开展了多项 CAR-T 治疗的临床试验,拥有多项相关专利,并获得企业转化,是CAR-T免疫治疗领域的专家。韩教授表示,CAR-T用于治疗血液病已经流程化,已从学术层面走到转化临床和药物开发,正处于广泛的应征阶段。
然而,面对癌症这个可怕的敌人,免疫疗法的局限性是肯定存在的。韩教授表示,囿于人类对于各类实体瘤的认知水平和其异质性,以CAR-T为代表的免疫疗法尚无治疗实体瘤患者的成熟技术;另一方面,作为一种细胞疗法,CAR-T法治疗后,T细胞长期的变换情况无法精确预测并予以控制,这给患者的生存带了潜在隐患;此外,目前的免疫疗法不能称之为精准治疗,其副作用和引发的免疫作用无法精准控制在癌变区域,只能称之为泛炎症疗法。
1. 建立数据库和行业标准
预计到2020年,“天梯计划”将实现“两库一标”的战略目标,进而为临床肿瘤治疗的科学家和医生提供辅助治疗决策,为药企开发药物提供可信赖的靶点选择,加速癌症免疫疗法发展,实现肿瘤防治的跨越式突破。
所谓“两库一标”,第一个库是指国内首个万人级别的3D肿瘤数据库。基于数据库的挖掘和分析,将能够为以PD-1/L1药物为代表的免疫检验点抑制剂治疗建立疗效预测的方法和标准,为细胞免疫治疗建立肿瘤特异性抗原的检测方法和标准,为免疫治疗技术的研发和发展奠定基础,进而指导对患者进行精准、个性化的免疫治疗,提升临床治疗效果,为精准免疫治疗积累经验。
第二个库是指国内首个专业全面、更新及时的肿瘤免疫知识库,包括与肿瘤免疫治疗相关的最新技术进展、临床试验、临床案例、行业动态等信息,能够为行业提供最新的技术进展和行业动态,以促进行业技术进步和共同发展,非专业人士则能够从中获取最新的临床和技术动态,促进免疫治疗、基因检测技术的科普教育。
“一标”是指建立国内首个开源、开放的肿瘤免疫治疗基因检测评测体系和标准,集中行业力量,共同解决相关技术难点和痛点,从而指导行业内各机构有效地开展标准检测流程。
2. 联合疗法
韩教授介绍道,不论是PD-1/L1,还是Car-T,目前免疫疗法已经进入了联合阶段,以解决单独的治疗所不能解决的病例。作为研究者,必须先从原理上证明可行性。比如CTLA4、PD-1和anti body联合,一个负责前端,一个负责后端;PD-1负责释放T细胞的能量,起激活作用;CTLA4负责增加抗肿瘤特异的T细胞数目,同时使得”冷”肿瘤更热,为PD-1作用提供基础和环境。再比如同时运用分别指向肿瘤细胞和免疫细胞的靶向药,内外夹攻,也是有效的联合疗法。通过设计合理的联合疗法,可以大大加强免疫疗法的治疗效果并扩大其适用范围。
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