在癌症的免疫治疗中，靶向药物PD-L1和PD-1抑制剂的治疗效果有目共睹。在临床治疗中，使用免疫检查点抑制剂前要先进行PD-L1的相关检测，以确定能够从免疫治疗中获益的肿瘤患者。然而获得满足分子检测需求的组织样本仍非常具有挑战性。鉴于此，不需要组织样本就可以满足临床需求的检测方法就成为了众多企业新的竞争点。应运而生的血液肿瘤突变负荷检测（bTMB）的方法因其无创的优点已经成为研究热点。近日，bTMB检测研究有了新的进展。

2018年8月7日，来自基因泰克、Foundation Medicine、加州大学Davis分校和其他机构的研究人员，在Nature Medicine联合发表了关于bTMB临床试验的最新研究进展。通过对两项临床试验样本的深入分析，研究人员发现bTMB检测方法可以重复识别使用Atezolizumab 进行免疫治疗的肺癌患者，而高bTMB或将成为Atezolizumab在NSCLC临床治疗中的生物标志物。

Atezolizumab是罗氏旗下基因泰克公司研发的一种针对PD-L1的单克隆抗体药物，是FDA批准的首个PD-L1抑制剂，也是欧盟批准的首个抗PD-L1癌症免疫治疗药物，可用于治疗晚期膀胱癌和晚期肺癌。

正如文章所描述的，研究人员在开发的bTMB检测中使用了NGS杂交捕获方法，同样使用该方法的FoundationOne CDx 已经获得了FDA的批准。该研究中，bTMB检测被设计为靶向1.1 Mb的基因编码序列。此外，为保证分析结果的准确性，该检测要求分析的血液中ctDNA含量最低基因频率为1%。

试验设计流程

文章中报告了来自晚期NSCLC患者1000多例样本的回顾性临床研究结果，这些患者都参加了II期POPLAR和III期OAK临床试验。研究人员对两个临床队列的bTMB与基于组织样本的TMB进行了比较，经分析发现，两者在不同阈值节点的阳性预测一致性在86％-100％之间，阴性预测一致性在82％-100％，确定两者存在正相关关系。

随后，研究人员利用POPLAR试验样本鉴定了bTMB的阈值，该指标通常用于反映基于组织的TMB的辨别能力。根据POPLAR队列的研究结果，研究人员计算后发现，bTMB≥16的阈值节点更具临床应用价值，并最终选择该阈值节点进行下一步的OAK队列研究。

在OAK队列研究中，研究人员使用bTMB方法对拥有至少16种基因突变的患者治疗结果进行了研究分析，发现接受Atezolizumab治疗患者的中位总生存期为13.5个月，而使用多西他赛治疗的患者为6.8个月，可显著改善患者的无进展生存期，而使用Atezolizumab治疗的风险比为0.65。该结果表明bTMB可作为Atezolizumab免疫治疗的潜在非侵入性生物标志。

此外，研究结果显示，患者的bTMB检测结果似乎与PD-L1表达水平无关，表明该检测可提供无法用PD-L1确定的独立的疗效预测信息。

作者在文中写道，该研究结果并不会影响已有的研究结果。但目前该研究的检测结果仅包括SNV，并不包括indel，这意味着在那些拥有大量indels但SNVs相对较少的肿瘤患者中，该检测方法可能会错过具有高TMB的肿瘤患者。基于此，该研究小组表示，在未来的升级版本中，该bTMB检测方法将会纳入indels。

一直以来，bTMB都是临床肿瘤治疗研究的热点，2017年9月，在马德里举行的欧洲医学肿瘤学大会上Foundation Medicine表示，该公司正在进行两项bTMB检测临床试验，以进一步研究B-F1RST和BFAST。年底，Foundation Medicine即宣布将开发一种bTMB检测，以作为NSCLC患者一线治疗药物Atezolizumab的伴随诊断，而本次发表的文章结果也是该计划的一部分。

在Foundation Medicine和基因泰克努力推进bTMB检测研究的同时，其他几家公司也在加速开发自己的血液检测，用于TMB检测。

2018年2月，Guardant Health宣布FDA已经批准了其Guardant360液体活检检测快速通道的申请。7月，Guardant也在Nature Medicine上发表了一项研究，该研究证明其Guardant360可以预测61例晚期胃癌患者对Pembrolizumab的反应。Pembrolizumab是默沙东研发的PD-1药物，主要用于治疗胃癌、肺癌等。此外，Personal Genome Diagnostics公司的Elio Plasma Resolve检测也已经获得了美国FDA的突破性设备认证。

利用生物标志物预测免疫疗法能否在患者体内发挥作用，并寻找靶向治疗药物的最佳获益人群一直是临床研究的重点和热点。目前PD-L1表达和TMB也是最常用的生物标志物。相对PD-L1而言，TMB适用的免疫检查点药物和癌种范围似乎更加广泛。而将免疫治疗与血液TMB检测结合，在不需要组织样本的情况下，利用无创检测方式找到最适患者的治疗药物，对于众多癌症患者来说无疑是一个新的希望。

参考资料：

1. Blood-based tumor mutational burden as  a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab

2.Study Describes Design, Validation of Foundation Medicine's Blood-Based TMB Test

3.Prospective clinical evaluation of blood-based tumor mutational burden (bTMB) as a predictive biomarker for atezolizumab (atezo) in 1L non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim B-F1RST results.