近10年来，肿瘤诊疗领域的发展与“精准医疗”密不可分，肿瘤药物开发变得更高效，药物获益人群选择变得更精准。以高通量测序技术为核心的“精准医疗”在解决临床问题的同时，也带动了一个全新的产业。围绕肿瘤个体化治疗，以Foundation Medicine和Guardant Health为代表的企业正在打造百亿美元的伴随诊断市场。

与此同时，一个规模10倍于伴随诊断的“精准医疗”细分市场也在迅速成长，并以排山倒海之势走进我们的视野。2017年J.P. Morgan Liquid Biopsy Report数据显示，到2020年，癌症早期筛查和诊断基因检测市场预计达到150亿美元，大大超过伴随诊断70亿市场规模，该细分市场当前的竞争对手较少，可谓一片蓝海，留给创业者和投资人很大的想象空间。例如，2016年成立的GrailBio 公司（简称Grail）以癌症早筛早诊基因检测为切入点，开展以乳腺癌为主的癌症早筛研究，成立当年即完成1亿美元融资；2017年完成基因检测行业史上最大一笔融资，9亿美元（B轮一期）；2018年完成3亿美元C轮融资并计划在香港上市，成为癌症早筛早诊基因检测领域的“独角兽”。

无独有偶，中国的癌症早筛早诊基因检测行业也吹响了冲锋的号角。但仍需注意的是，高通量测序技术进入癌症早筛早诊领域并不久，如何快速开发突破性技术、精准寻找临床切入点，构建完整的产业链并创造可供企业成长的环境，是考量企业长期发展潜力的重要指标。

近日，测序中国获悉，广州市基准医疗有限责任公司（以下简称“基准医疗”）将与钟南山院士合作，牵头启动全球首个ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究。研究将入组上万例受试人群，这也是该公司两年内开展的第二个前瞻性、大样本临床试验。面对癌症早筛早诊这一“高门槛”的领域，基准医疗将如何建立技术壁垒、寻找临床切入点并布局全产业链？本文通过对该企业在癌症早筛早诊领域的布局与优势进行剖析，希望对广大业内人士提供参考和借鉴。

2015年8月，基准医疗成立并入驻广州市国际生物岛，成立之初便以“引领精准医疗，造福千家万户”为愿景，专注癌症早筛早诊产品的开发与产业化，聚焦临床急需和技术革新，期望在为癌症早筛早诊带来革命性技术变革的同时，也给临床和大众提供国际领先的癌症早筛早诊基因检测服务和产品。

基准医疗实验室内景

基于DNA甲基化技术的癌症早筛早诊，其价值早已被大家熟知。早在2006年，基准医疗公司创始人兼CEO范建兵博士应用bisulfite conversion原理，把科学上的一个甲基化检测问题转换成碱基检测问题，在国际上第一个实现了用基因芯片或高通量测序技术大规模甲基化分析的可能性（Genome Research 16:383-393. 2006）；这些技术平台被广泛应用在各个生物医学领域、包括TCGA >95% 甲基化数据的生成 (www.cancergenome.nih.gov)。但在高通量测序技术发展的10余年中，DNA甲基化临床应用产品并不多。反观体细胞突变高通量测序产品的临床转化速度却很快，2017年基准医疗获得国内首张NGS“LDT”证书，今年又有多家企业IVD产品先后获得FDA和CFDA批准上市销售。基准医疗认为，技术或者说技术体系是限制DNA甲基化高通量测序产品进入临床的首要限制因素。

谈到技术瓶颈，首先是缺乏可靠的DNA甲基化临床数据；其次，采用亚硫酸盐建库方法的效率低，增加产品进入临床的难度；再次，亚硫酸盐处理后的DNA序列多样性低，探针设计难度较大。基准医疗告诉测序中国，针对上述难点，公司开展了大量开拓性工作。创始之初，公司便通过与Peter W. Laird（VARI首席研究员、TCGA methylation项目负责人）教授合作，从全球最权威的癌症数据库TCGA中发掘癌症特异性DNA甲基化分子标志物并设计探针，3年内建立了肺癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等癌症的中国人群大样本数据库。为了解决DNA亚硫酸氢钠转化后的碎片化和cfDNA在血浆中含量低、多样性的问题，该公司开发了DNA单链文库构建技术——AnchorIRIS®，使原始DNA分子到测序终文库的转化率达到30%~40%，高于常规双链DNA或同类甲基化建库的5~10倍以上，结合AnchorMonarch®数据分析平台，实现了“一管血”准确诊断早期肿瘤。

应用AnchorIRIS®技术开展的肺结节和结直肠癌研究成果在2年内先后于AACR和WCLC大会上进行报告，各项技术参数均达到国际领先水平。同时，围绕cfDNA甲基化检测、单细胞基因拷贝数分析及核酸测序设备三个方面，基准医疗已经申请专利20余项，获批6项专利。

研究成果入选AACR和WCLC大会

能够建立如此之高的技术壁垒，离不开专业的技术人才与顶级团队。公司创始人兼CEO范建兵博士，有30余年基因组研究行业经验，先后在Affymetrix和Illumina公司工作20余年，在Illumina工作期间带领团队完成了世界首个高通量测序平台（Illumina MiSeqDx）的美国FDA临床认证，发表学术论文170余篇，他引总数一万多次。公司核心研发团队成员蒋泽宇博士和陈志伟博士也具有多年在知名基因技术／诊断企业工作的经历。同时，基准医疗拥有国际一流的科学顾问团队，包括：美国科学院资深院士，人类基因组计划创始人之一Charles Cantor院士；Illumina前首席医学官，前美国国家癌症研究所所长Rick Klausner教授；VARI首席研究员，TCGA methylation项目负责人Peter W. Laird教授，中国“精准医疗”专家组组长詹启敏院士和中南大学湘雅医院教授，南华大学校长张灼华教授，这样的组合使企业视野开阔，一直走在行业最前端。

基准医疗核心团队

除在技术上切实下功夫，基准医疗认为，癌症早筛早诊基因检测产品开发应结合本国实际情况。基准医疗从中国实际出发，以呼吸系统、消化系统和泌尿系统肿瘤为重点来布局产品线，推动产品研发。另外，产品开发应重视临床痛点和医疗实践，基准医疗的肺结节诊断和结直肠癌早筛等产品均基于此思考。

基准医疗产品开发规划

在产品开发方面，基准医疗已经基本完成肺癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等癌种产品的Marker Discovery和Assay Development，积累数千例样本数据库，部分产品已经启动或筹备启动验证试验。这其中，AnchorGPS®肺部结节辅助诊断产品最具代表性，该产品从构思到完成技术开发历时7个月，并于2017年6月在广州启动国际上首个ctDNA甲基化高通量测序诊断肺结节的多中心、大样本临床验证试验。该研究由广州医科大学附属第一医院何建行教授和首都医科大学宣武医院支修益教授分别担任试验PI和CO-PI，国内18家顶级医院胸外科参加，计划前瞻性入组～1300例肺结节患者；所有数据用于评估技术性能和临床应用价值，相关数据也将在2018年底公布。2018年，基准医疗与美国Fred Hutchinson癌症研究中心就“前列腺癌预后评估”专利达成独家专利授权及合作协议，并计划年内完成产品开发，快速实现该技术在中国的落地，早日造福中国前列腺癌患者。基准医疗透露，其他癌种的验证试验也已经在计划中。

关于癌症早筛早诊产品如何落地，基准医疗表示公司会在两个路径上不断努力：早在2017年，基准医疗已获得国内首张NGS“LDT”证书，公司将会继续按照国内外质控规范系统的要求、积极配合监管部门和临床专家推进NGS检测的验证和审批工作，以期开展更多项目。IVD产品注册申报是基准医疗的另一个选择。

在产业链搭建和创造持续成长环境方面，基准医疗采取强强联手，内外联动的策略开疆拓土，先后与Illumina、Fred Hutchinson癌症研究中心、VARI等国外知名研究院和国内知名院校形成科研合作关系，加速核心技术研发与升级，整合国内外学术资源和技术储备。同时，基准医疗与国内顶级医院和科研机构开展临床试验，建立高规格样本库和数据库，满足生物标志物检测技术研发和验证需求，提高自主研发的实力。此外，该公司正携手产业上中下游优秀企业着力打造癌症早期筛查和诊断的生态圈，完善从基础研究到临床产品转化的产业链，助力中国癌症早期筛查与诊断，真正实现“引领精准医疗，造福千家万户”的愿景。

创立至今，基准医疗一直备受资本的青睐，截止目前已完成3轮、数亿元融资，拥有行业内极佳的投资组合。2017年，基准医疗完成2800万美元的B轮融资，由通和毓承和思嘉建信基金共同领投，Arch Venture Partners、药明康德及广州金域医学检验集团股份有限公司参与完成；前两轮投资方包括北极光创投和远毅资本。基准医疗相信，专业和有实力的资本注入，对企业长期发展至关重要。

随着精准医疗的不断发展，相比“拥挤”的肿瘤个体化治疗领域，癌症早筛早诊基因检测领域仍可谓一片蓝海，发展前景广阔。记得在2016年的一段采访中，范建兵博士说道，希望精准医疗可以走进千家万户。为此，要满足两个前提：“第一，要保证产品有实实在在的临床价值，可以提供准确稳定的医学检测；第二，产品要有合理的价格。”我们相信，随着技术、应用以及市场的不断提升，中国癌症早筛早诊领域将取得快速的突破，最终造福全民。