作为一个医学僧，对NEJM、Lancet、JAMA等顶级杂志那是充满敬畏的，对于这些期刊上发表的大型研究，通常也是以仰慕的心态去学习的，对于研究的结论更不会轻易提出质疑。但是这一次，我对JAMA近期发表的一项研究的数据质量、严谨性及研究结论抱有不同的观点。

对这项研究的关注源于一篇标题党的软文：“JAMA”、“耶鲁科学家”、“临床大发现”，这些吸引眼球的字眼几乎是现在软文的标配。但当你细读原文的时候你会发现，软文的标题对原文作者想要表达的理念是有一定曲解的。

其实，在最初看到原文的结论时，我的第一反应是抗拒的，因为本人正好从事的是肿瘤精准医疗行业。我深信，多基因检测是未来的趋势，或者说已经成为当前肿瘤诊治不可或缺的一部分。2017年11月15日，Memorial Sloan Kettering Cancer Center的MSK-IMPACTTM癌症基因检测分析平台作为肿瘤检测的补充诊断获得FDA批准（NGS Panel，检测与癌症相关的468个基因）；而2017年12月1日，Foundation Medicine的F1CDx更是作为实体瘤的伴随诊断获得FDA批准（NGS Panel，检测与癌症相关的324个基因，同时含TMB及MSI检测）；这些都是多基因检测已经成为肿瘤精准诊疗常规应用的最好佐证。

但是，医学理念总会有不同的观点，因为彼此的看待问题的角度不同、立场不同、经历不同或所处的环境不同。因此，我也摒弃先入为主的观点，仔细研读了这项研究，字斟句酌，从正文到参考文献到附件；同时，我也参考了另外两项类似大型研究的设计及结论；这让我更加坚定我的观点，多基因检测是肿瘤精准治疗的大势所趋，且能提高肿瘤患者的生存获益，包括非小细胞肺癌！

任何临床研究结论的得出都会受限于其纳入人群、研究内容、研究结局选择及研究设计等因素。这篇2018年8月7号在线发表于JAMA主刊的研究是一项回顾性队列研究，通过美国Flatiron健康数据库筛选了从2011年1月1日至2016年7月31日，在191个社区肿瘤中心接受了至少一线治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的电子病历，评估接受广谱基因检测（超过30个基因）患者相比只接受常规EGFR/ALK检测患者能否提高生存获益；研究的首要终点是通过工具变量分析（Instrumental Variable Analysis，可控制未观测混杂因素）的12个月死亡率的差异（从一线治疗开始），以及通过倾向性评分匹配后组间总生存期的差异。为了避免生存偏倚，广谱基因检测组只纳入三线治疗前接受检测的人群。

最终通过电子健康档案系统的筛选，研究共纳入5688名晚期非小细胞肺癌患者，其中875例（15.4%）接受了广谱基因检测，4813名患者接受了常规EGFR/ALK检测（见表1）。

表1

在未校正之前，广谱基因检测组的12个月的死亡率为30.5%，常规EGFR/ALK检测组为49.2%，有显著统计学差异（p <0.001）（这个我会在最后吐槽）；生存分析在两组间也存在显著差异，HR=0.69（p <0.001），广谱基因检测组生存获益更为显著（见表1）。在通过工具变量分析校正及倾向性评分之后，12个月死亡率和总生存在两组间都未有统计学差异（见表2，图2）（这个我也要吐槽）。

表2

图2

但这个时候问题就来了，在广谱基因检测组(分析人群是只在三线治疗前接受广谱基因检测的792人），只有36例（4.5%）接受了依据检测结果推荐的靶向药物治疗（非EGFR/ALK TKI），75例（9.5%）接受了EGFR/ALK TKI治疗（而从表1中我们可以看到，EGFR/ALK阳性的患者比例超过24%），剩余的674例（85.1%）未接受靶向治疗（见表3）。我们可以发现，尽管常规检测组只检测了EGFR/ALK变异，但是相比广谱基因检测组，组间接受的靶向用药的比例是相当的（一线：18.4% vs 18.3%，二线：20.2% vs 19.1%），而在文章的附件中（eTable 8），广谱基因检测组接受非EGFR/ALK靶向治疗的比例是高于常规检测组的（一线：8.3% vs 4.7%，二线：11.7% vs 9.4%），也就是说常规检测组，EGFR/ALK阳性的患者有更高的比例接受了EGFR-TKI或ALK-TKI的治疗，但这一信息作者在文中并没有描述。尽管通过倾向性评分，EGFR、ALK变异信息已经组间匹配，但是EGFR/ALK变异与是否用药及用药比例很可能是一个很大的混杂因素影响生存评估。（还是要吐槽，原文和附件数据不一致，EGFR/ALK变异频率有出入）。

表3

通过上述数据的分析，我们不难发现，研究结果的阴性可能与下列因素有关：

1. 2011至2016年间除了EGFR/ALK，其余驱动基因变异对应的靶向药在肺癌中未获得FDA批准，例如针对ROS1、BRAF V600E的靶向药，因此根据多基因检测结果接受匹配靶向药物治疗的比例过低（4.5%）；（其实这体现了肿瘤精准治疗，检测先行的现状）

2. 由于研究的对象是在社区肿瘤中心接受治疗，导致患者缺乏临床研究准入途径；同时高昂的靶向药物价格给这部分患者带来了巨大的经济负担，阻碍了他们接受靶向治疗，这一情况与美国大型肿瘤中心的差异较大；

3. 通过健康数据库的筛选会低估靶向治疗人群的比例，因为数据库无法准确识别患者是否接受靶向药物的信息而遗漏这些数据；且通常医生根据广谱基因检测并处方对应靶向药物的信息不需要常规记录。

但是最为核心的一点是，如果我们试图回答多基因检测能否改善晚期非小细胞肺癌的生存获益，那需要比较的是：驱动基因变异人群（通常是多线治疗失败的人群），接受匹配的靶向药物 vs 未接受靶向药物（或经验治疗）的生存获益。这里有两个研究可以参考：

第一个是MD Anderson Cancer Center开展的IMPACT项目 (Initiative for Molecular Profiling and Advanced Cancer Therapy)，既往接受标准治疗失败或需要接受非适应症用药的晚期患者可参加MD Anderson Cancer Center的Ⅰ期临床研究。根据患者提供的组织标本多基因检测结果，在有一个可用药驱动基因变异的晚期实体瘤患者中（n=534），依据检测结果接受匹配靶向治疗患者（n=143）的PFS和OS显著优于未接受匹配靶向治疗的患者（n=236）。显然，相比与社区肿瘤中心，在MD Anderson Cancer Center这类医疗中心接受多基因的检测有更高的概率进入临床研究并从治疗中获益。

第二个研究是在法国开展的ProfiLER研究（Program to Establish the Genetic and Immunologic Profile of Patient's Tumor for All Types of Advanced Cancer）。这项前瞻性研究的主要目的是通过多基因检测（NGS Panel，69基因）指导晚期肿瘤患者靶向药物的选择。依据研究方案，多学科委员会对基因检测结果进行评审，对于基因突变的患者给出相应的靶向治疗建议，靶向药物包括市售药物及正在进行早期临床试验的药物。在2017年ASCO的报道中，研究共纳入了2676位晚期治疗失败的实体瘤患者，在接受了多基因检测的1944名患者中，近52%的肿瘤标本中有可用药变异。最终，35%的患者被推荐相应的靶向治疗，7%的患者接受了推荐的靶向治疗。在总生存期分析中，接受推荐的靶向药物治疗组患者相比未接受推荐靶向治疗的患者，3年生存率和5年生存率更佳（53.7% vs 46.1%；34.8% vs 28.1%）。

这些结果都提示，多基因检测对驱动基因变异的晚期肿瘤患者能带来生存获益，包括非小细胞肺癌。而在免疫治疗如日中天的当下，多基因检测则会扮演更为重要的角色，包括靶向、免疫、化疗治疗方式的选择，包括免疫治疗疗效、原发耐药、超进展的预测，以及免疫联合或单药的临床决策，相信多基因检测会进一步提高肿瘤患者的生存获益！

好了，下面进入对JAMA这篇文章的吐槽环节，包括对撰写的严谨性：

低级错误1：对于12个月死亡率，文章摘要和正文不符，不仅结果写反了，连数字都不一致；

低级错误2：表3 EGFR/ALK TKI治疗人群为9.5%，摘要和正文中为9.8%；且表3未提供常检测组接受EGFR/ALK TKI治疗的患者数和比例，这对结果的影响非常重要；

低级错误3：倾向性评分与标注人数不一，应该是519例，1:1，但图2人数不符，但文中未描述具体原因；

低级错误4：正文中表1与附件中表2，EGFR/ALK变异比例不一致；

低级错误5：表1 ALK test的人数大于总人数；

低级错误6：参考文献解读错误，在正文中，作者描述这项研究的对照人群是without actionable mutations，但恰恰相反，这项研究就是我上面解读的MD Anderson Cancer Center研究，其的实验组和对照组都是有可用药基因变异的人群。

其他还有很多研究终点定义、人群定义、随访时间定义、图注遗漏等细节问题不想再吐槽了，这也颠覆了我对JAMA编辑审稿严谨性的看法，同时也告诉我们，不能迷信权威，要有自己的独立思考，研究结论的可靠性需要根据其数据质量和研究设计的严谨性和时效性进行评估，因为医学是动态进展的，5年前数据得出的结论不一定能指导当前的临床实践。

因为整理时间比较仓促加之水平有限，有错误的和不足的地方欢迎大家批评指正！

思路迪医学部 蔡尚立