1. 孕前阶段：携带者筛查

单基因遗传病种类繁多，大多数疾病患病后果严重，对人类健康造成很大威胁。根据世界卫生组织公布的数据，全球已经确认的单基因遗传病约有7000多种，其中只有2000多种的发病机制比较明确。研究发现，平均每个人携带2.8个隐性遗传病的致病突变，这就意味着看似健康的夫妻，也可能会“非常巧合地”携带了相同的致病突变，他们的后代有1/4的患病机率，这些都是常规体检无法检测出来的。遗传病携带者筛查可及时发现致病基因携带情况，在帮助人们了解自身健康状况的同时有效避免严重缺陷患儿的出生，做到真正意义上的优生优育。

携带者筛查主要针对疾病致病基因或其产物进行检测。高通量基因分型与测序技术，特别是NGS测序技术的发展，使得一次性准确筛查更多疾病类型成为可能。这种扩展性携带者筛查（expanded carrier screening）有别于传统的单一病种逐一检测方式，总体上筛检效率更高、成本也更低。例如，明码生物科技2016年12月正式发布的无创孕前基因筛查产品“福码”（FamilyCODE）可一次性检测135种亚洲人群中高发的严重隐性遗传病（涉及77种遗传性代谢病、15种遗传性血液免疫病、12种遗传性神经肌肉病、8种遗传性视力听力障碍、4种遗传性泌尿系统疾病、19种多系统综合征及其他遗传病等）。

2011年，采用NGS Panel测序来进行遗传病携带者筛查被首次报道【1】。目前，扩展性携带者筛查已有不少研究成果发表【2】。2016年8月，Counsyl公司发表在《JAMA》上的研究成果发现，扩展性携带者筛查可以鉴别出标准检测方法下无法筛查到的携带疾病相关等位基因的人【3】。

针对这一新技术，国际上多家学术团体陆续发布了指南：2013年，ACMG针对产前/孕前进行扩展性携带者筛查发布了声明【4】；2015年，ACMG联合ACOG等五家专业机构发布联合声明，针对生殖医学中的扩展性携带者筛查发布了指导意见【5】；2017年，ACGO发布指南建议所有女性在孕前进行扩展性携带者筛查【6-7】。

2. 辅助生殖：胚胎植入前遗传学筛查/诊断（PGS/PGD）

PGS（Preimplantation Genetic Screening）是胚胎植入前遗传学筛查，用于在胚胎植入着床之前对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，主要通过检测胚胎的23对染色体结构、数目，通过比对来分析胚胎是否有遗传物质异常。PGD（preimplantation genetic diagnosis）即胚胎植入前遗传学诊断，主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。

PGS/PGD进行试管婴儿技术助孕时，在胚胎移植之前，对早期胚胎进行染色体非整倍体、非平衡易位和单基因疾病检测，以期挑选染色体正常的胚胎植入子宫，提高患者的临床妊娠率。

根据WHO预测，全球不孕率高达15%-20%，中国不孕夫妇约1000万对，PGS/PGD将助推精准辅助生殖，为全人类带来福音。

另外，PGS对于反复流产、高龄等孕妇是非常有价值的一项技术。有临床试验数据显示，PGS可将接受辅助生殖治疗的反复流产人群的流产率从33.5%降低至6.9%【8】。

美国南加州生殖医学中心的研究数据表明，40岁以上的妇女的成功受孕率还不到40岁以下妇女的一半。35岁的妇女流产率约为25%，40岁妇女流产率为33%，45岁妇女流产率上升到了50%。而且，用羊膜穿刺的方法检测年龄为35岁的产妇，其胎儿存在染色体异常的概率为1/132，40岁的为1/38，45岁的为1/12。试管婴儿20周后使用PGS比不使用PGS的受孕成功率高。

胚胎遗传筛查的优势在于显著提升试管婴儿的胚胎移植成功率；提高怀孕率；降低自发性流产；确保单个胚胎的转运从而降低多胚胎的风险。

PGS/PGD的通用检测手段包括PCR、荧光原位杂交（FISH），比较基因组杂交（array CGH）以及单核苷酸多态性（SNP）、二代测序（NGS）检测。其中CGH、SNP关联分析以及二代测序方法使得检测更为准确、高效。例如，仅仅使用一次切片检查，Illumina的24sure 微阵列芯片可以在12小时之内完成24条染色体的筛查。最新的测序技术可以达到同时检测单基因病和染色体非整倍性的诊断目的，其准确率已经超过了99%。

2013年，Hum.Reprod报道了首个NGS-PGS妊娠成功的案例，随后多个相关案例相继被报道出来，同年，湘雅医院也报道了NGS检测囊胚的PGS成功病例。2014年，北京大学第三医院生殖中心诞生了世界第二例MALBAC扩增测序的PGD婴儿。

我国现有的辅助生殖技术和机构远远不能满足市场需求。目前全国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构已达到432所。然而，在众多机构中，目前卫生部门批准开展植入前胚胎遗传学诊断技术的机构只有32家，未来还有很大的市场空间。

表. 目前卫生部门批准开展植入前胚胎遗传学诊断技术的机构

根据华创证券的报告，辅助生殖领域的市场规模约为100亿元。银河证券在发布的基因测序市场前景报告中，对测序产品在各个应用领域内的市场规模进行了预测，其中基因测序在PGS/PGD中的市场规模达到百亿级。随着测序技术成本大幅度降低、遗传学机制研究的推进以及生物信息数据分析的深入，相信二代测序技术对试管婴儿的开展更具临床价值和更大市场空间。

3. 孕期阶段：无创产前检测（NIPT）

卫生部出生缺陷防治报告（2012）显示，我国的出生缺陷率为5.6%，每年新增出生缺陷儿数约90万例，出生缺陷不仅严重影响儿童的生命健康与生活质量，而且影响着整个国家的人口素质，增加家庭及社会经济负担，出生缺陷日益成为突出的公共卫生问题和社会问题。

无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing，NIPT）主要是通过孕期母体的外周血，对其中的游离DNA（含有胎儿来源的DNA）进行测序，来判断胎儿是否患有某些遗传病，如21-三体综合征、18三体综合征以及13-三体综合征，以及一些性染色体三体型及X单体型。

NIPT已被广泛地用于胎儿染色体非整倍体检测，但是到目前为止NIPT还没有被广泛地用于单基因疾病检测。香港中文大学的研究人员及其合作者近期开发了一种通用方法，用于单基因疾病的NIPT。该方法使用10x Genomics公司的linked-read测序技术，分析父母亲基因组的单倍型并鉴定致病基因位点周围的SNP。然后进行母体血浆DNA测序和相对单倍型剂量（relative haplotype dosage，RHDO）分析，以推测胎儿的突变状态【9】。

随着研究的深入，无创检测的条件和范围有望不断扩大，延伸至包括微缺失/重复综合征和常见的孟德尔遗传病等。

据悉，英国政府已批准将21、18和13三体的NIPT纳入常规的产前筛查计划。英国计划在3年的时间内全面铺开NIPT，包括对人员的培训。英国卫生部预计，NIPT检测将在2018年或2019年纳入英国的国民健康服务体系（NHS）。

在我国，2015年卫计委医政医改局和妇幼司相继批准了全国各省市（除西藏）159家临床试点进行NIPT、胚胎植入前遗传学诊断、遗传病诊断和肿瘤诊断与治疗等4个专业的高通量测序服务。

2016年10月27日，卫计委发布了国卫办妇幼发[2016]45号文件——《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，废止此前NIPT试点机构相关规定，正式取消NIPT临床试点，这意味着所有具有相关资质的机构均可开展NIPT。

目前，提供市场化NIPT服务的公司主要有：美国的Sequenom，Natera，Verinata，Ariosa，欧洲的LifeCodexx以及中国的华大医学、贝瑞和康。检测染色体非整倍体的商业化进程正在提速，市场规模稳步增加。NIPT在2011年底引入美国和西欧，并迅速商业化应用到中东，南美，南亚、东南亚，以及非洲。

据中投顾问估计，我国NITP市场规模还比较小，2015年中国NIPT市场约为20亿元，NIPT技术在我国市场渗透率不足5%，未来还有很大的提升空间。NIPT在高龄产妇中的渗透率显著高于低龄产妇，受二胎政策的影响，未来几年高龄产妇数量将会明显增加，NIPT渗透速度加快，2020年NIPT市场渗透率有望达到35%左右，市场规模有望达到95亿，2015-2020年的年复合增长率可达37%左右。

出生缺陷病（2012年报告5.6%）是危害儿童健康的严重疾病，病因复杂。据2003年统计，中国约有智力低下患者2000万，且每年约有20万智力低下新生儿出生，给家庭和社会带来巨大的负担。对于后天因素造成的疾病（如：感染、出血、中毒、营养、代谢和变性等），可通过详细的临床调查、实验室检查和影像学分析获得线索。而对于发生在胚胎时期的疾病，90%是与遗传因素相关，需调查父母双方的健康状况、遗传背景等多种因素，寻找病因。

4. 产后阶段：新生儿疾病筛查

新生儿疾病筛查一般是在婴儿出生后三天采取脐带血或足跟血，用快速、灵敏的实验室方法对新生儿的遗传代谢病、先天性内分泌异常以及某些危害严重的遗传性疾病进行筛查，其目的是对患病的新生儿在临床症状尚未表现之前或表现轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗，防止机体组织器官发生不可逆的损伤。

1961年美国的Guthrie教授首先成功建立了苯丙酮尿症血液检测技术，揭开了新生儿筛查的序幕。1995年8月中国颁布了“母婴保健法实施办法”，明确提出“逐步开展新生儿筛查”的条文，使新生儿筛查走上了法制化轨道。

到目前为止，北京、上海、天津、武汉等地对新生儿进行常规的48种遗传病的质谱筛查。但质谱筛查易误诊，不能进行精确的鉴别诊断，基因检测可弥补这一缺憾，不仅能协助医疗单位进行遗传学诊断，做到疾病亚型再分，辅助诊疗；更能为患儿父母下一胎的产前诊断建立必要的基础，从根本上减少出生缺陷的发生。

新生儿筛查对提高我国人口质量有着极其重要的影响，对新生儿疾病的防治也有着积极的作用。以我国每年两千万新生儿计算，新生儿疾病筛查可以减少患病儿童将近一万人。随着医疗制度的不断发展，我国新生儿筛查制度和内容会越来越完善、优化。开展新生儿筛查项目将具有重要的临床意义和更大的市场空间。

参考文献：

1. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med. 2011 Jan 12;3(65):65ra4. doi: 10.1126/scitranslmed.3001756.

2. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2015 Nov;104(5):1286-93. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.07.1166. Epub 2015 Sep 3.

3. Modeled Fetal Risk of Genetic Diseases Identified by Expanded Carrier Screening. JAMA.2016;316(7):734-742. doi:10.1001/jama.2016.11139.

4. ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening. Genet Med. 2013 Jun;15(6):482-3. doi: 10.1038/gim.2013.47. Epub 2013 Apr 25.

5. Expanded carrier screening in reproductive medicine-points to consider: a joint statement of the American College of Medical Genetics and Genomics, American College of Obstetricians and Gynecologists, National Society of Genetic Counselors, Perinatal Quality Foundation, and Society for Maternal-Fetal Medicine. Obstet Gynecol. 2015 Mar;125(3):653-62. doi: 10.1097/AOG.0000000000000666.

6. Committee Opinion No. 690 Summary: Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):595-596. doi: 10.1097/AOG.0000000000001947.

7. Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):e41-e55. doi: 10.1097/AOG.0000000000001952.

8. Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. Fertil Steril. 2012 Sep;98(3):675-80. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.025. Epub 2012 Jun 7.

9. Universal Haplotype-Based Noninvasive Prenatal Testing for Single Gene Diseases. Clin Chem. 2016 Dec 8. pii: clinchem.2016.268375. [Epub ahead of print].