近日，美国食品和药物管理局（FDA）计划推出针对个体化抗癌药物伴随诊断的分类标签。本月早些时候，FDA发布了相应的指南草案，概述了该分类标签适用于个体化癌症治疗伴随诊断的情况。该草案描述了当前伴随诊断开发及分类的考虑因素，并对现有政策进行了扩展，推出了一种更为广泛的伴随诊断分类方式，即在某些情况下，如果证据足以证明某一伴随诊断产品适用于特定的一组或一类治疗药物，则该产品预期用途或适应证将涵盖所有特定类别药物，而不是单个药物。业内人士认为，这一举措将有助于减轻检测公司的审批负担，并将鼓励和推进NGS检测产品的进一步发展。目前，FDA正在征求公众对指南草案的意见，截止时间为2019年2月5日。
根据该草案，申请分类标签的伴随诊断开发商必须证明，具有相同生物标志物适应证的癌症患者，例如以ALK融合基因为特征的非小细胞肺癌患者，可以使用至少两种同类药物进行治疗。检测公司可提交验证研究数据以获取该分类标签，并可以从已发表或新研究中获得数据来证实这一点。“一旦检测产品获得了上市前批准（PMA），就更容易获得上市前补充批准，”MolecularMD公司质量与法规事务主管Kevin Hawkins表示，该公司正致力于分子诊断技术，为癌症药物开发提供信息。但一般来说，当检测产品开发商希望为现有的PMA添加另一种适应证时，其必须收集临床证据以支持这一额外的适应证。Kevin Hawkins指出，指南草案中表明，FDA将允许检测开发商提交已发表文献的数据，这对FDA来说是一个相当新颖的举措。
此外，如果检测开发商已经在特定药物的特定适应证中获得了FDA批准，或对于已批准的伴随诊断产品，FDA将允许该公司将这些数据作为其分类标签分析和临床有效性证据的一部分。对于还未上市或通过FDA审查的伴随诊断的实验室，则可能需要进行新的研究，以确定其检测产品的性能特征。但新的指南草案也指出，即使开发商的伴随诊断产品还未获得批准，FDA也可以接受与另一项已经获批检测产品结果一致的数据，作为临床有效性的证据。
但另一方面，这一分类标签可能不适用于目前所有的伴随诊断产品。FDA表示：“为更广泛的用途设定分类标签并不像将诊断靶点与治疗靶点相匹配那么简单。”FDA指出了开发商进行伴随诊断分类时的一些注意事项，例如确保检测技术能够检测出所有必要的突变，以识别特定类别药物的受益人群。此外，FDA还警告，即使检测相同标记且具有类似分析性能的辅助诊断产品，仍然可能会识别出不同的患者组，因为不同产品的阳性及阴性结果临界值也不尽相同。赛默飞世尔科技有限公司法规和临床事务主管Lynne McBride也提到：“FDA最近的关于伴随诊断分类标签的指南草案是朝着正确方向迈出的良好一步，将推动肿瘤分子检测方法的标准化。但值得注意的是，它并没有规避必要的重要分析和临床验证研究。这些研究是证明其性能和与FDA批准的其他检测方法的一致性所必需的。”
虽然获取这样的分类标签存在不少限制，但业内人士仍然对这一简化的路径十分感兴趣。这种分类标签将针对一类药物，而不仅仅是某种单一的药物，毫无疑问，这将对未来的药物及伴随诊断协作开发具有十分深远的意义。业内人士指出，对于新型的生物标志物/药物适应证，制药公司和检测公司仍需要合作，以收集临床证据。但是对于伴随诊断已经商业化的适应证，指南将允许检测公司为伴随诊断产品寻求一个分类标签，而不需要特定类别药物的每个开发商的参与。从历史上看，FDA批准的药物并未提及伴随诊断的品牌名称，但伴随诊断的标签中确实注明了它们所针对的特定药物。在某种程度上，这种伴随诊断分类标签甚至会创造一个更加公平的竞争环境。
据悉，该分类标签指南草案扩展了七年前FDA发布的关于伴随诊断学发展的建议。历史上，大多数FDA批准的伴随诊断都针对一种基因的变异，并用于指导特定药物的临床治疗。近年来，FDA扩大了几项检测的标签，以表明可用于多种药物的伴随诊断。然而，制药商在争夺某一类药品的市场份额时，往往会与不同的实验室合作，为针对相同靶点患者人群的治疗提供配套伴随诊断。这种“药物-诊断（Rx-Dx）”的合作模式却不一定能够反映医生如何开展医学实践以及患者如何接受治疗。
当针对相同突变的同一类药物与不同伴随诊断产品相匹配时，这可能会限制患者使用的药物种类。FDA担心目前的状况对患者护理并不理想，因为临床医生可能需要订购不同的伴随诊断产品，并进行额外组织活检，从而获得额外的治疗方案。为了进一步说明这一问题，FDA在指南草案中特别指出，该机构已经批准了5种用于EGFR19号外显子缺失和21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者的药物，并批准了和4款相应的伴随诊断产品，但每种都被批准用于不同的EGFR抑制剂。而最新发表的指南草案，则可以让临床医生根据患者的生物标志物状态，更灵活地选择最合适的治疗产品。
Qiagen公司副总裁Jonathan Arnoldi表示，该公司正在考虑为其Therascreen EGFR伴随诊断产品申请分类标签。其预期调整过程相对简单，因为该检测已被批准用于三种EGFR抑制剂的伴随诊断。“NGS技术适用于这种药物类特异性标签的检测，这是我们在现有伴随诊断产品组合中所考虑的。”
近期，FDA批准的基于NGS的伴随诊断panel或将为医生用药带来更大的灵活性。因为它们允许患者仅进行一次检测，就获得一组与多种药物反应相关的生物标志物。但即便如此，基于NGS的伴随诊断panel也无法完全覆盖某一类药物。例如，在查阅Foundation Medicine公司的FoundationOne伴随诊断标签时，医生将看到其可用于评估HER2过度表达，并确定能够从Herceptin、Perjeta以及Kadcyla三种药物中受益的患者。但该产品尚未获批用于市场上其他HER2靶向药物的伴随诊断。
虽然这种新型伴随诊断分类标签可以为临床带来很多便利，但另一方面，也可能会带来混乱。例如，在医生查看赛默飞公司的Oncomine Dx Target Test标签时，会看到FDA批准其用于评估非小细胞肺癌患者的ROS1重排，以确定患者能否从Xalkori中获益。辉瑞公司的Xalkori被批准用于NSCLC患者的ROS1重排或ALK融合检测，但其为医生提供的Oncomine试剂盒标签表明该产品无法检测ALK融合，并突出显示了其他可能的检测靶点。相比之下，FoundationOne具有检测ALK重排的能力，能够帮助指导Xalkori、Alecensa、Zykadia等药物的使用，但不能用于ROS1重排的检测。
以上这些例子在一定程度上说明，药物-诊断的协作开发并不是单纯依靠药物与预测生物标志物之间的关联强度。除了科学考虑和患者需求外，市场竞争与经济学也是影响制药商与伴随诊断开发商合作的重要因素。
FDA的目标是通过拓宽伴随诊断，使患者更容易获得个体化抗癌药物，使某些伴随诊断能够用于指导一类药物的治疗选择，而不仅仅是针对某一款药物。但显然，FDA的指南草案并未涉及市场力量，这仍有可能对伴随诊断分类标签带来很大影响。这也恰恰是FDA希望利益相关方反馈的。在公布指南草案的一份通知中，FDA要求各利益相关方提供获得伴随诊断分类标签证据可能面临的具体困难，包括产业或商业惯例、商业协议等产生的任何挑战。例如，当生物标志物无法清楚地划分药物的反应者与非反应者时，FDA有时会批准辅助诊断，如PD-L1的表达水平会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果这种情况。
制药商则更加青睐辅助诊断，因为它们不会以伴随诊断的检测方式限制符合治疗条件的患者。有业内专家表示，对于一类药物的适应证，如果某些药物已经通过伴随诊断而其他药物被批准用于辅助诊断的适应症，实现伴随诊断的分类标签可能更具挑战性，或许将需要进行新的研究。Qiagen公司也表示，因为涉及机密信息和知识产权的限制，某些特定产品无法提供更多支持数据，这样人们很难为一些伴随诊断寻找分类标签。而在制药公司看来，这些特殊的作用机制和生物标志物正是竞争优势所在。
此外，当进行某一类药物的新药开发时，其对应的具有特定分类标签的伴随诊断也将被批准。由于同属一类药物的几款药物已经实现商业化，在生物标志物检测方面有了一定的经验，这使得伴随诊断公司可能更倾向于在产品上市后的环境中获取伴随诊断的分类标签。
虽然该指南草案中的特定语句还需经过仔细研究，但FDA发布该指南的目的是为了激发伴随诊断领域的竞争，并为患者提供更多选择。毫无疑问的是，这一草案在一定程度上放宽了伴随诊断产品获批的潜在标准，这将为该领域市场创造更多机会。值得一提的是，FDA这种伴随诊断分类标签的思路在一定程度上与我国肿瘤基因检测的监管思路颇为相似。相信，随着该草案的推进与实施，将为我国肿瘤基因检测产品的监管提供一定的经验。
参考资料：
1. Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group or Class of Oncology Therapeutic Products Guidance for Industry
2. FDA CDx Class Labeling Draft Guidance May Ease Patient Access, Spur Competition Among Test Makers
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