2018年，数量空前的新型个性化医学疗法登陆市场；肿瘤医生更多地采用癌症分子诊断方法，包括NGS测序Panel等；新的监管及医保政策也不断出台，使得人们更加深刻地认识到分子检测在个体化医疗中重要地位。
在过去的一年中，美国食品和药物管理局（FDA）动作不断，不仅批准了更加个体化的疗法，包括一款不区分肿瘤类型的抗癌药物（Loxo Oncology公司广谱抗癌药Vitrakvi），还发布了一系列指导意见，进一步减轻了伴随诊断开发公司的审评负担，并推动一项全新的伴随诊断监管框架进入立法草案，这也在一定程度上引发了争议。制药公司则继续利用组学技术深入了解哪些人群对试验性疗法具有最佳反应，并积极推动伴随诊断试验的进行，以确定符合治疗条件的人群。此外，制药公司对挖掘真实世界中药物开发的分子数据的兴趣日益增加。两项引人瞩目案例就是，罗氏公司以19亿美元收购了健康医疗大数据公司Flatroron，并决定以24亿美元收购其在肿瘤基因检测公司Foundation Medicine中的剩余股份。根据GenomeWeb的分析，这也将成为今年分子诊断领域价值最高的两项交易。
“2018年，美国新一代测序技术迎来了成熟期”，英国调研公司Diaceutics市场营销总经理Steve Vitale表示，“随着像Vitrakvi这样的药物出现，我们有必要考虑对所有患者进行基因组测序的价值。”
随着美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）对肿瘤基因检测医疗保险覆盖范围（NCD）的最终判定，针对癌症患者的NGS检测也开始普及。另一方面，临床实验室行业仍然继续哀叹《保护医疗保险法》（PMPA）所带来的定价压力。美国临床实验室协会一年来也在不断推动CMS改变新法律的实施方式。虽然持续的支付压力导致一些实验室缩减了服务，但随着PAMA的实施，较大规模的参考实验室似乎受益于医院的外包检测服务。据估计，基因检测行业的扩张仍在继续，每天仍有大约14项新的检测产品近日市场。美国国立卫生研究院也开始招募“All of Us”研究计划的参与者，并为100万名潜在参与者制定了测序和结果返还计划。
今年，消费级基因检测增长显著。在美国，消费级基因检测公司扩张的一个重要途径是与大规模人口健康研究项目进行合作。例如，在Healthy Nevada Project中，研究人员与消费级基因检测Helix公司合作，获得用于研究的外显子组测序数据，并通过消费者感兴趣的免费基因组学检测（例如祖源检测）来激励参与。此外，FDA今年还批准了23andMe公司用于检测乳腺癌和卵巢癌风险的BRCA基因变异检测产品，以及直接面向消费者的药物遗传学检测。但FDA仍警告消费者，这些检测记过不能被用于治疗决策。鉴于这一警告，医护人员和遗传咨询师对这些DTC检测的效用以及FDA批准销售的决定提出了质疑。与此同时，消费者获取遗传信息方式的增加正迫使卫生保健系统进行调整：基因检测诊所的推出旨在支持那些希望与专业医护人员进一步探讨其DTC基因检测结果的人群，以开展验证性检测方案以遗传咨询服务。
根据GenomeWeb的统计信息，FDA在2018年批准了25个分子靶向适应证——10个新的分子适应证和15个此前获批产品的扩展适应证。相比之下，FDA在2017年共批准了19个。世界个体化医学联盟（PMC）也注意到该领域一年来的持续增长。该联盟主席Ed Abrahams表示：“我们的初步分析表明，（个体化疗法）约占今年批准药物的四分之一。这是连续第四年我们观察到个体化药物呈显著发展趋势。”
Diaceutics公司近年两年来一直在追踪制药公司将生物标记物和诊断技术纳入临床试验的进展。该公司的内部分析显示，2018年美国、欧盟和亚洲共完成了近90项依赖诊断技术的III期药物试验，而2017年为22项。明年，这一数字更有望增长一倍。Diaceutics首席执行官Peter Keeling说到：“此前其他人已经指出，75%的肿瘤学Pipeline和42%的普通药物Pipeline都是围绕生物标志物而构建的。但最重要的还是这些疗法获批上市的数量。”
在过去的一年中，也有个体化药物改变传统药物开发模式的新例子。近年来，葛兰素史克公司一直对个体化医疗持谨慎态度。但2018年，该公司采取重大战略改变，再次投身于这一领域。葛兰素史克于今年向23andMe投资3亿美元，以获取其基因型-表型数据库。此外，葛兰素史克还收购了Tesaro，其目的就是利用基因组工具，为癌症药物开发新的个性化适应证。
尽管患者现在比以往有了更多的个体化治疗方案可供选择，但这些药物上市后，如何确保患者能够进行适当的生物标志物检测，进而确认患者是否适用于该疗法一直是一项挑战。根据Diaceutics公司2017年的报道，由于无法对13种癌症相关生物标志物进行适当检测，每年约7.8万名癌症患者无法接受个体化或有针对性的治疗。
近期数据显示，相关检测手段已有改善迹象。2018年，超过51%的非小细胞肺癌（目前已有多种靶向治疗药物）患者在2018年接受了NGS检测。Diaceutics市场营销总经理Steve Vitale表示：“关于NGS的联邦医疗保险NCD无疑会进一步推动这一进程。”与此同时，免疫疗法药物的使用仍然持续攀升。今年8月份，PD-L1表达检测已超过EGFR检测，成为NSCLC中最广泛检测的生物标志物。81%的患者被检查出PD-L1表达，而78%的患者被检查出EGFR突变。
但Diaceutics首席执行官Peter Keeling仍表示，想要创建一个更高效的检测途径，使所有患者都能获得个性化的药物仍然有很多工作要做。例如，FDA已更新了Keytruda和Tecentriq两种免疫治疗药物的标签，指出转移性膀胱癌和低PD-L1表达的患者不应使用这些药物，因为两款药物在该亚群患者的死亡风险更高。尽管如此，Diaceutics的数据仍显示，尽管80%的肿瘤医生检测了患者PD-L1表达状况，但只有不到20%的泌尿科医生对这一生物标志物进行了检测。
美国生物医药咨询公司ClearView Healthcare Partners负责人Charles Mathews今年大部分时间都在与业内客户讨论CMS医疗保险覆盖范围（NCD）对肿瘤NGS Panel的影响。他表示：“这代表了大型测序Paenl支付方式的巨大转变。”
最终的NCD引发了业内人士的疑惑，即CMS的政策将在多大程度上覆盖FDA批准伴随诊断适应症的检测以及Panel上未经证实的研究性生物标志物。今年年底，CMS发布了一项提送函，进一步阐明了该策略的覆盖层面。目前，CMS的指令说明和ICD-9诊断指令列表表明，除了伴随诊断适应证之外，对FoundationOne公司伴随诊断的覆盖范围则更广。但其他商业支付方是否会遵循医疗保险的脚步还有待观察。此外，不区分组织类型抗癌药的问世也迫使支付方对如何支付诊断费用进行思考。Charles Mathews指出，医保支付方习惯于在特定类型癌症和药物的背景下进行的检测。对他们来说，为泛癌症适应症制定政策是一件令人头疼的事。“令人兴奋的是，FDA在其中一些方面已经取得了不小进展，并正在向相关报销系统施加压力。”
确实，在推进和支持个体化医疗来说，FDA的2018年是忙碌的一年。FDA今年最终确定了关于开发不区分组织疗法的指南，并推出了关于伴随诊断分类标签的指导草案。此外，FDA还确定了关于诊断开发商如何使用FDA认可的遗传数据库，用于支持疾病与其检测变异间关系的指南。随后，该机构还从NIH支持的临床基因组资源库联盟中确认了经过专家分类的基因变异，这些变异信息可以在NCBI支持的ClinVar数据库中访问。
“所有这些进展都把诊断检测置于探讨中心，”Peter Keeling表示。传统上，在药物-诊断联合开发项目中，药物的开发总是受到更多的关注，但FDA近期的政策已经将重点放在了生物标志物、诊断方法以及相关检测产品的生态系统上。
当然，今年检测产品的主要利益相关方仍然坚决反对FDA对临床实验室的任何监管，但今年FDA批准伴随检测比例有所上升。在2017年，78%的伴随诊断是在未经FDA审批的情况下作为实验室开发检测进行的。相比之下，根据Diaceutics公司的数据，今年未经FDA批准的实验室所开发伴随诊断约占67%。但无论实验室检测的监管问题如何解决，大多数业内人士都认为，多年来笼罩在诊断行业上空的监管不确定性仍然不利于该领域的投资和创新。
尽管该领域在2018年取得了一定的进步，但Ed Abrahams提到的两项提案也有违个体化医疗的发展趋势，其中一项就是CMS决定允许医疗保险优惠计划用于内科医生管理和B类药物的“阶梯化治疗”。他认为，这是对个性化药物的挑战。
“阶梯化治疗”是在尝试更贵的治疗方法之前，先让受益人购买最具成本效益的药物进行治疗，例如仿制药或生物仿制药。Abrahams表示，提倡阶梯治疗是非常令人沮丧的，因为还有许多其他方法可以提高治疗效率，并了解药物反应中的个体差异。虽然个体化药物往往很昂贵，但有数据表明，它们可以通过避免不必要的检测程序和毒副作用，提高治疗效果并降低成本。
“以上表明，在对政府内外政策制定者进行个性化医疗的相关教育方面，我们还有很多工作要做。在很多情况下，并不是最有效的药物就会最昂贵。很显然，我们需要更加重视诊断，并了解为何以及如何将它们纳入医学模式中。”为了更好地教育决策者，PMC将在2019年发布关于个体化药物对治疗效果和成本影响的证据报告。Ed Abrahams说：“PMC意识到，我们不能仅仅鼓励特定的个体化医疗领域发展。如果不了解什么是个体化医学，该领域的发展将受到限制。”
ClinGen首席研究员Heidi Rehm也表示将在2019年花更多的时间提高医生、医院和医疗保险公司对ClinGen所做工作的认识。例如，ClinGen去年公布了一份需要满足特定数据共享要求的实验室清单。这些实验室要每年至少向ClinVar数据库提交一次数据。实验室还可以参与其他活动，例如与其他实验室一起解决各种突变分类问题。
目前，这份名单已经扩大到17家基因检测供应商，包括大型参考实验室，如Quest Diagnostics等。然而，对于实验室清单以及数据共享将如何提高检测质量，提供商和医疗保险公司并没有广泛的认识。Heidi Rehm表示：“尽管主要实验室正在共享数据，但还有其他实验室没有这样做。”2019年，他计划向基因检测供应商和医疗保险公司解释如何使用实验室清单。“在看过未共享数据实验室的数据报告后，我坚信，具有数据透明度的实验室和那些没有透明度的实验室的数据有显著的质量差异。”
今年，GenomeWeb与PMC合作开展了一项调查。调查结果显示，公众对个体化医疗进步的认识仍然有限，与往年相比并没有改善。2019年，Diaceutics公司将把注意力转向提高癌症患者宣传组织对个体化医学和诊断学重要作用的认识，该公司表示：“在个体化医疗中，我们所有人都有责任了解如何帮助患者进行正确的检测。这很复杂……但并不意味着我们能够忽视一个不可避免的事实，那就是患者将最终驱动精准医学的发展。”
附表1. 2018年FDA批准的个体化治疗新药。来源：GenomeWeb
附表2. 2018年FDA批准的个体化治疗药物：扩大适应证。来源：GenomeWeb
参考资料：
Personalized Medicine 2018: More Drugs, Greater NGS Adoption, Growing Appreciation of Dx Value
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