有史以来，研究人员首次对人体免疫系统的关键元件进行了全面测序！在一项2月13日发表在《自然》杂志上的最新研究中，来自“人类疫苗计划”（Human Vaccines Project）的研究人员对这个庞大而神秘系统的关键部分——编码循环B细胞抗原受体的基因进行了测序。

作为一项大型多年计划的一部分，这项工作旨在确定人们应对和适应各种疾病能力的基因基础。通过对成人和婴儿人群的这些受体进行测序，研究人员发现了令人惊讶的“重叠”，这可能为跨人群疫苗或疗法提供新的潜在抗体靶点。这项研究由范德堡大学医学中心和圣地亚哥超级计算机中心领导。这项成果的取得也得益于生物学研究与高性能前沿超级计算机的结合。

人体免疫系统比人类基因组大数十亿倍，虽然人类基因组计划对人类基因组进行了测序并开发出了新的基因组学工具，但并没有揭开人类免疫系统的规模和复杂性的奥秘。“人类免疫学和疫苗开发领域的一个持续挑战是，我们没有关于正常健康人体免疫系统的全面参考数据，”论文通讯作者、范德堡大学疫苗中心主任James E. Crowe, Jr.博士表示。“在当前时代以前，人们认为不可能完成这样的项目，因为理论上免疫系统是如此之大，但这篇新论文表明，我们有可能定义很大一部分，因为每个人的B细胞抗原受体库出乎意料地小。”

图：James Crowe, Jr./VUMC

这项新研究专门研究了适应性免疫系统的一个重要部分，即循环B细胞抗原受体，它们负责产生人体免疫力的主要决定因素——抗体。循环B细胞抗原受体随机选择并连接基因片段，形成一种被称为受体“克隆型”的独特核苷酸序列。通过这种方式，少数基因就可以产生令人难以置信的受体多样性，使免疫系统几乎可以识别任何新病原体。此前，想要确切地理解这个过程是如何工作的，让人望而生畏，因为理论上免疫系统是非常庞大的。但这项最新研究表明，这种研究是有可能实现的，因为每个人的B细胞抗原受体库出乎意料地小。

据范德堡大学医学中心（VUMC）官网报道，该研究对3个成年人进行了白细胞分离、克隆，并测序了约400亿个细胞，并对循环B细胞抗原受体的基因片段组合进行了测序，达到了前所未有的测序深度。同时，研究人员还多3名婴儿的脐带血进行了测序。研究的目的在于收集少数个体的大量数据，而不是以传统模式收集许多个体的少数数据。

研究发现，不同个体抗体序列之间的重叠出乎意料地高，甚至刚出生的婴儿与成人之间也存在一些相同的抗体序列。研究人员认为，了解这种共性是识别可作为疫苗和治疗靶点的抗体的关键，因为这些疫苗和治疗方法在人群中应用更普遍。其中的一个核心问题就是，个体之间的共享序列是偶然的结果，还是某些共同的生物、环境因素导致的结果？为解决这个问题，研究人员开发了一个合成的B细胞抗原受体库，发现试验中观察到的重叠序列明显大于偶然发生的重叠序列。

“人类疫苗计划”的核心原则是生物医学和高级计算的合并。作为该项目创建的联盟的一部分，圣地亚哥超级计算机中心利用其相当大的计算能力来处理数TB的数据。与单个研究试验相比，人类疫苗项目使我们能够以更大的规模研究问题，并且还能将通常不合作的团体聚集在一起。

目前研究团队正在开展合作工作，以扩大这项研究，包括对适应性免疫系统其他区域，T细胞库的测序；增加人口数据特征，如百岁老人和国际人群；应用人工智能驱动的算法进一步挖掘数据等。目的在于研究分析免疫系统的共同特征，开发更安全、更有针对性的疫苗和免疫疗法，以在更广泛的人群中发挥作用。

科学技术的进步为我们提供了一个前所未有的机会，可以利用人类免疫系统的力量从根本上改变人类健康。从癌症到阿尔茨海默氏症，再到大流行性流感，传染病和非传染性疾病的预防治疗是一项全球挑战，破解人类免疫系统对于应对这一挑战至关重要。该研究标志着了解人类免疫系统工作原理的关键一步，通过将基因组学、免疫监测技术与机器学习和人工智能相结合，也为下一代健康产品的开发奠定了基础。

参考资料：

1. High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires

2. Decoding the human immune system

3. VUMC researchers, supercomputing effort reveal antibody secrets