近日，在德国弗赖堡大学医学中心科学家的指导下，一个联合研究团队利用单细胞RNA测序技术绘制了首个人类大脑高分辨率免疫细胞图谱！有史以来第一次证明大脑中的小胶质细胞（即吞噬细胞）具有相同的核心特征，并会根据大脑功能需求进行适应性表达，揭示了小胶质细胞的时间和空间异质性。2月14日，相关研究成果发表在Nature上。

由于血脑屏障的存在，血液中的免疫细胞无法到达大脑，因此大脑需要自己的免疫防御系统：小胶质细胞，这是一种吞噬细胞，也是目前已知的唯一存在于大脑的免疫细胞。小胶质细胞在胚胎发育早期就开始发育，可以清除侵入的细菌和死亡的神经细胞，帮助大脑发育成熟并获得终身延展性，在人类大脑的健康和疾病过程中起到各种作用，但此前，人们并不清楚小胶质细胞亚型在其中的变化。

为深入了解各小胶质细胞亚型在不同大脑状态下的变化，研究人员通过大规模并行单细胞测序、单分子荧光原位杂交、免疫组化和计算建模等方法，全面表征了发育和疾病过程中大脑多个区域中的小胶质细胞亚型，同时，还对小鼠稳态下中枢神经系统组织进行了单细胞测序分析，揭示了小胶质细胞的异质性。该研究样本来自小鼠模型和大脑疾病患者摘除的脑组织。

图1. 研究结果概要图

借助新的高分辨率单细胞RNA测序方法，来自多个研究机构的科学家详细展示了多发性硬化症患者小胶质细胞的分子特征。其中小鼠的小胶质细胞测序采用了Smart-seq2方法，人类小胶质细胞测序采用了Cel-Seq2方法。同时，研究人员还利用显微镜对不同大脑区域和不同发育阶段的小胶质细胞进行了观察。研究发现大脑中的小胶质细胞拥有相同的核心特征，但在不同大脑区域和不同发育阶段，它们会根据所需功能进行适应性表达。

小胶质细胞的失调会影响多种疾病，尤其是在阿尔茨海默病、多发性硬化症和自闭症等精神疾病的发展中起着关键作用。在健康大脑中，小胶质细胞会在神经细胞周围形成一个均匀的网络。一旦发生疾病，这个网络可以在几分钟内产生响应，形成大量新的吞噬细胞来限制损伤。

图2. 小胶质细胞单细胞分析。每个点代表一个细胞，颜色标志着在不同细胞中，在不同的细胞中，特定的免疫显著基因被激活的强烈程度。来源TAKAHIRO MASUDA / MEDICAL CENTER - UNIVERSITY OF FREIBURG

此外，该研究还发现不同神经退行性疾病中的小胶质细胞亚型，具有不同的分子特征和细胞动力学。在健康人和多发性硬化患者的大脑中也发现了相应的小胶质细胞簇。以上发现都有助于了解多发性硬化症等疾病过程中大脑免疫细胞的变化，并为疾病治疗提供新靶点。

该研究负责人、弗莱堡大学医学中心神经病理学研究所医学主任Marco Prinz博士表示：“我们首次证明了大脑中只有一种小胶质细胞，但会以多种形式存在。这些免疫细胞是全能的，而不具有专一性，这与现在教科书上的观点一致。”

发现小胶质细胞的灵活性是非常令人兴奋的。小鼠模型的研究成果为研究人员指明了方向，随后的研究也成功证明，人类的小胶质细胞比实验动物要复杂得多。此外，该研究发现在整个生命过程中，人类大脑的个别变化也会在小胶质细胞中留下痕迹。小胶质细胞不仅在神经的发育和动态平衡中起重要作用，在神经退行性疾病和神经炎症性疾病中也有重要作用。作为目前已知的唯一存在于大脑的免疫细胞，小胶质细胞的全面表征有助于神经系统发育或疾病的研究，帮助提供治疗新靶点，或许能为大脑相关疾病的治疗开辟一条新道路。

参考资料：

1.Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution

2.Scientists create new map of brain's immune system