图：IU SCHOOL OF MEDICINE

地球上的所有生命的遗传密码都基于四种核苷酸。而现在，科学家已经创造出了由八种核苷酸组成的双链DNA。

根据今日发表于《科学》杂志的一篇文章，研究人员通过将四种合成核苷酸与天然存在于核酸中的四种核苷酸相结合，突破性地创造了具有“八字母”的DNA分子结构，名为“Hachimoji（日语‘八’和‘字母’） DNA”。这是科学家首次创造出一种合成的“八字母”遗传语言，该分子结构和功能与天然的DNA分子相似，可以储存信息甚至被转录成RNA。研究人员表示，这种“八字母”DNA分子的信息存储能力是天然核酸的两倍，可能存在广阔的生物技术应用前景。此外，这一结果也扩大了可能支持生命的分子结构范围，包括整个宇宙的生命，表明了更广泛的化学物质可以支持生命。

在论文发表后，诸多业内资深人士也对这项成果表达了由衷的赞叹。

“这真是一篇激动人心的论文……一项杰出的技术成就。它如此优雅地增加了DNA及RNA构建模块的数量，并大大扩展了核酸的信息密度。”来自美国西北大学的生物工程学家Michael Jewett并未参与这项研究，但对这项成就赞叹不已。

来自斯克里普斯研究所的Floyd Romesberg对此评价道：“Steve现在所展示的是，你可以将DNA的单位翻倍，并保持可预测的化学过程，我认为这是惊人的，这是一项里程碑式的成就。”他还补充道，这项研究表明，在地球上进化出的四种化学物质并没有什么特别的“魔力”或特殊含义。 “这是一个概念上的突破。”

美国里士满大学生物学家Eugene Wu也表示：“看到有人设计出这样一个系统，真是令人兴奋。它引人思考这样一个生命起源的问题：为什么这4个核苷酸形成了核酸？为什么不能是8或者其他数字呢？”

无论是什么原因，在过去的40亿年左右，只有两种碱基对，即A-T、C-G，或者在RNA情况下的A-U，是大自然创造地球上无穷无尽生命所需要的一切基础。但论文通讯作者、佛罗里达州应用分子进化基金会项目负责人Steven Benner则表示，理论还有更多可能。

图：Steven Benner教授

当嘌呤（G或A）通过氢键与嘧啶（C、T或U）相连接时，碱基对就形成了。然而，也有其他嘌呤和嘧啶型的结构可以假设连接产生与标准DNA相同的螺旋结构。长期以来，科学家一直试图在遗传密码中添加更多对碱基。例如，在20世纪80年代，Steven Benner首次创造了“非自然”的碱基。其他研究小组也紧随其后。Steven Benner预计总共有4种其他氢键碱基对是可能存在的，它们由8个新的结构组成。他认为：“从本质上讲，DNA还没有完全利用其结构极限。正因为如此，DNA分子可以被扩展……你可以添加更多‘字母’。”

此前，Steven Benner研究团队已经将两个合成核苷酸（Z-P碱基对）结合到DNA中，并证明它们可以在体外复制和转录。现在，该团队再次增加了一种碱基对——S和B。

作为信息存储系统，DNA必须遵循可预测的规则。团队首先证明，与常规碱基类似，合成碱基能够可靠地形成配对。他们创造了数百个合成DNA分子，发现这些字母可以被预测地联系在一起。此外，研究团队还表明，无论合成碱基的顺序如何，双螺旋结构都能够保持稳定。该团队将化学合成的新型核苷酸整合到双链寡核苷酸（含有G、A、T、C、Z和P）中，然后测试了这些分子的熔解温度，即氢键断裂形成单链分子的温度。研究人员观察到熔解温度平均在预测值的2.1℃以内，与标准DNA寡核苷酸的误差范围类似，具可预测的热力学稳定性。三种不同“Hachimoji DNA”寡核苷酸的高分辨率晶体结构也证实了结构的相似性。

从化学上讲，“Hachimoji DNA”的外观和表现与标准DNA相似。然而，能够读懂和处理核酸的酶是很难被欺骗的，因此，为了将“Hachimoji DNA”转录成RNA，研究团队尝试了许多噬菌体RNA聚合酶变体，直到团队发现其中一种能够完成这项任务。利用这种RNA聚合酶，研究团队转录了一种已知的RNA适配体的“Hachimoji”版本。这种适配体名为“Spinach”，能够结合并照亮一个特定的荧光团。不出所料，转录的“Hachimoji RNA”能够如预期的那样发光。

毫无疑问，产生功能性“Hachimoji RNA”的能力为RNA生物技术领域开辟了许多可能性。RNA可以作为催化分子，所以使用新型核苷酸链，则可以产生更多官能团，它们可以与目标分子进行不同类型的相互作用，增加催化范围。“Hachimoji DNA”甚至可以与其他基于不同碱基对的人工合成核苷酸相结合，从而进一步提高功能。

对于这种刚刚问世的新型分子结构，无数更广阔的应用领域正在不远的未来。更重要的是，“Hachimoji DNA”的存在突破了自然界遗传语言的界限，或许在某个遥远的外星世界，生命形式正以我们从未想象到的形式存在。

参考资料：

1. S. Hoshika et al., “Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks,” Science, 363:884–87, 2019.

2. DNA’s Coding Power Doubled

https://www.the-scientist.com/news-opinion/dnas-coding-power-doubled-65499

3. Four new DNA letters double life’s alphabet

https://www.nature.com/articles/d41586-019-00650-8