早期筛查是降低癌症死亡率的一个有效途径，目前的癌症早筛多依赖于液体活检检测内源性生物标志物，例如ctDNA。但到目前为止，基于肿瘤细胞、ctDNA、外泌体等生物标志物的研究，由于存在清除速度快、背景噪音高、循环浓度低等问题，在癌症早筛中的应用中仍然存在限制。而另一种输送探针的策略，则可以在患者体内有选择地激活并产生信号。该策略不依赖于天然生物标记物的脱落，比内源性生物标记物的敏感性和信噪比更高，但另一方面也受到生物相容性以及探针能够否有效传递到病理部位以及检测疾病多种特征能力的限制。

为了克服上述挑战，近日，来自美国斯坦福大学的科学家利用肿瘤浸润免疫细胞中的代谢改变，设计了一种可高度敏感检测早期癌症的工程免疫细胞。利用该技术，研究人员在小鼠肿瘤模型中可检测到25~50mm³的大小的肿瘤，检测肿瘤的最小直径为4mm，并且比临床上使用的蛋白质、核酸等癌症生物标志物更加敏感。3月18日，相关研究成果发表在Nature Biotechnology期刊上。

巨噬细胞是全身代谢、细胞凋亡以及肿瘤形成等过程的重要调节者，也是一种重要的免疫细胞，可分为促炎性的M1型和抗炎性的M2型。M2型巨噬细胞是部分病理条件下（包括实体瘤），巨噬细胞的一种极端表型状态，是大多数实体肿瘤中的主要免疫细胞。

在这项最新研究中，研究团队以M2型巨噬细胞作为工程巨噬细胞的研究基础，将其设计成为检测小肿瘤的诊断替代品。经过设计，工程巨噬细胞可表达分泌和胞内两种与肿瘤代谢相关的蛋白生物标记物。通过将荧光素酶的表达与标志物基因启动子的激活偶联，静脉注射后，巨噬细胞可归巢至疾病部位，借助荧光成像，监测血液是否存在生物标志物。

图：研究流程图

研究人员发现，经小鼠结直肠和乳腺肿瘤模型过继转移后，工程巨噬细胞可迁移到肿瘤中，在发现可疑情况时激活生物标志物的基因，通过生物发光成像技术就可检测到荧光信号。结果显示，通过检测微量的血液或者尿液中的荧光素酶，即使存在伴随炎症，工程巨噬细胞仍能检测到25~50mm³的大小的肿瘤，并且比临床上使用的蛋白质、核酸等癌症生物标志物更加敏感。

此外，该技术还可检测直径为4mm大小的肿瘤。要知道，目前依靠液体活检技术，研究人员还无法灵敏检测4mm大小的肿瘤产生的ctDNA，而影像学检测PET扫描的灵敏度能发现直径为7mm的肿瘤。对比之下，该技术的灵敏度已经优于已有检测手段。同时，该研究还发现，工程巨噬细胞还能有效跟踪肌肉和肺模型炎症的免疫反应，表明这种方法在癌症以外的疾病中有潜在的应用价值。

总而言之，该研究成功在小鼠肿瘤模型中实现了肿瘤细胞的早期检测和跟踪标记，证明工程免疫细胞具有生物相容性和潜在通用性。但研究团队也表示，仍需在其他类型的癌症或者动物模型中验证其有效性。未来该技术或可首先应用于那些具有较高癌症风险或者复发风险的人群，或者已经进行过继细胞治疗的患者人群。免疫细胞传感器有望成为早期疾病检测方法的一个重要成员，并最终为改善患者的预后做出贡献。相信随着技术的不断完善进步，我们也期待越来越多稳定、可靠、灵敏的一线筛查手段出现。

参考资料：

1. Engineered immune cells as highly sensitive cancer diagnostics