肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%。近年来，随着我们对肿瘤进展机制认识的增强，NSCLC的治疗研究取得了重大进展。虽然免疫治疗的应用给NSCLC患者带来了前所未有的生存益处，但NSCLC的总体治愈率和生存率仍然较低。因此，深入了解NSCLC的进化与免疫系统的关系，对扩大受益患者人群，改善NSCLC的预后有重要意义。

近日，由英国科学家领导的研究团队报道了“通过治疗追踪非小细胞肺癌进化进程”（TRACERx）计划的最新研究成果。该研究探讨了NSCLC与免疫编辑、免疫细胞浸润、新抗原形成与克隆进化之间的复杂关系。分析结果显示，早期未经治疗NSCLC的单个肿瘤中常常存在多种独立的免疫逃避机制，强调了免疫系统在肿瘤进化中强大的选择压力。相关研究结果已发表在Nature上，文章题为“Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution”。

TRACER研究计划是英国癌症研究协会在肺癌研究领域的最大一项单笔投资，致力于揭示肿瘤进化、免疫逃避等机制。该计划将在诊断到疾病治愈、复发整个过程随访肺癌患者，跟踪和分析癌症的发展。本次Nature发表的研究成果就是该研究计划的一部分。

该研究团队利用RNA测序、肿瘤浸润淋巴细胞分析、RRBS甲基化测序以及其他方法，评估了来自88个早期未治疗NSCLC病例258个肿瘤区域的免疫浸润情况与肿瘤进化的复杂关系。同时，他们还以组织病理学为基础考察了83个NSCLC肿瘤样本234个区域的肿瘤浸润淋巴细胞图谱。基于此，研究团队比较了不同肿瘤区域、免疫细胞浸润水平、患者预后以及NSCLC肿瘤组织学所涉及的基因表达、基因突变和甲基化特征。

研究结果表明，超过40％的肿瘤具有持续的低免疫浸润，28％的肿瘤表现出持续的高免疫浸润或因部位而异的免疫浸润。在后一种肿瘤中，免疫浸润的差异似乎与肿瘤突变的异质性一致。

图：NSCLC免疫浸润的异质性。肺腺癌（a）和肺鳞状细胞癌（b）免疫浸润水平聚类。

结合测序信息，该研究发现，随着新抗原基因突变或基因启动子甲基化的转移，不同NSCLC肿瘤以及同一肿瘤不同部位间的免疫浸润存在显著差异。研究人员认为，这种免疫浸润差异可能影响肿瘤免疫编辑以及新抗原在肿瘤中出现的程度。

研究人员经过深入分析发现，在肿瘤进化过程中，免疫浸润低的肿瘤表现为肿瘤抗原编辑功能减弱，表明历史免疫编辑或原克隆性新抗原拷贝会丢失；以广泛免疫浸润为特征的肿瘤区域则表现出持续的免疫编辑，人类白细胞抗原杂合性丧失或新抗原表达减少。该结果强调了肿瘤免疫微环境、肿瘤基因突变和基因调控的改变可能对肿瘤的进化产生影响。

此外，在肺腺癌中，随着CD8+T细胞浸润的增加，亚克隆多样性下降，反之亦然。目前研究结果显示，这种模式在肺鳞状细胞癌病例中不成立。

图：肿瘤免疫浸润能力取决于免疫浸润水平和免疫逃逸机制。肿瘤免疫逃避能力低的患者有较长的无病生存期。

在一系列随访分析中，研究人员发现了新的证据，可以有力支持免疫浸润水平通过改变拷贝数或降低转录表达，来影响肿瘤免疫编辑、克隆进化和新抗原丢失的观点。例如，通过对28例肺癌患者的79个肿瘤样本进行RRBS甲基化分析，研究人员发现非表达新抗原基因的启动子甲基化水平显著上升。总而言之，基于免疫浸润和肿瘤分子特征分析，易发生免疫逃逸的癌症患者由于免疫浸润程度低或其他特征，其无病生存期往往较短。

以上研究结果显示，肿瘤进化是通过免疫编辑机制实现的，这种机制可在DNA和RNA水平影响抗原呈递或新抗原突变。免疫监测的作用以及免疫逃避机制的多样性都应在肿瘤的免疫治疗中加以考虑和利用。

免疫系统具有免疫监视功能，然而，癌细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视和攻击。该研究揭示了NSCLC与免疫编辑、免疫细胞浸润、新抗原形成与克隆进化之间的复杂关系，后续的深入研究，或有助于探讨肿瘤免疫治疗的实施与制定，也为NSCLC以外的其他癌症研究提供了新思路。

参考资料：

1. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution

2. TRACERx Study Characterizes Immune Relationship to Lung Tumor Evolution