进年来，基因组学的发展与测序技术的进步为遗传疾病的诊断推向了新的高度。但目前，基因检测在诊断儿童发育迟缓、智力障碍或先天性异常等方面仍存不足。一种情况是，某些遗传变异在技术水平上很难被检测到；一种情况则是，虽然检测出了基因突变，但临床医生目前还无法对这些突变进行充分的解读：很多突变的致病性还不清楚，因此也无法确定它们是否与某种疾病直接相关。

在过去的几年中，研究人员逐步发现，与以上症状相关的某些罕见病症是由表观遗传基因突变所引起的，例如编码组蛋白修饰酶或DNA甲基化机制组件的基因突变。这导致也了患儿整个基因组中甲基化模式的大规模破坏，并产生了独特的表型特征。

近日，一个由加拿大及美国科学家组成的研究团队成功开发出一种诊断工具，可以根据患者的表观遗传模式对14种罕见遗传疾病进行诊断。相关文章于当地时间3月28日发表于《美国人类遗传学杂志》。研究人员希望，该工具能够帮助临床医生对更多具有相应病症的患者进行临床诊断。

“有很多时候，我们进行了全套的遗传学检查，但仍然无法向家庭给出答案，”美国约翰霍普金斯大学医学院儿科和遗传学助理教授Jill Fahrner表示。“可能有许多原因导致了表观遗传学中断，我认为这个工具可能成为帮助我们识别这些因素的工具之一。”

为了开发该诊断工具，研究团队收集了383名确诊为14种神经发育或先天性疾病之一患者的外周血DNA样本，包括Kabuki综合征、Williams综合征、Sotos综合征以及Nicolaides-Baraitser综合征等。所有这些疾病的特点都包括不同程度的智力残疾和某些身体特征。论文通讯作者、加拿大西伦敦大学临床分子遗传学家Bekim Sadikovic解释说，研究团队之所以关注这些疾病，是因为已知它们均由染色质调节基因缺陷所引起。

研究团队利用甲基化芯片对病人基因组的甲基化模式进行了检测。对于每种综合征，研究团队确定了与健康对照组甲基化差异最大的前1000个位点，并利用75%患者的数据，训练了一种机器学习算法，以区分以上14种疾病。随后，研究人员在另外25%的病人身上对该算法进行测试。

为了在临床场景中验证该工具，研究团队将其应用于67名怀疑患有以上14种疾病的患者中。其中，21名患者的表观遗传特征得到了匹配。一些分类与临床医生的疑似诊断相符，但另一些则不相符。通过进一步的疾病特异性基因检测，研究人员发现在21个病例中的大多数结论能够得到验证。至于其他没有与以上14种疾病在表观遗传特征相匹配的病人，Bekim Sadikovic表示：“他们有可能患有另一种表观遗传特征尚未确定的疾病。”

随后，研究团队将该模型应用于近1,000名接受过广泛基因检测的患者中，如外显子组测序。该工具诊断出15名患者患有其中一种疾病，除了其中一例外，其他都通过额外的疾病特异性检测得到了确认。为了研究剩余患者是否患有其他甲基化相关疾病，研究人员特别寻找了具有不同甲基化模式的近3,000个健康基因组。例如，他们发现另外7个人具有印记基因缺陷，这将导致印记基因功能的获得或丧失。此外，研究小组还发现了106名具有罕见表观遗传变异的患者，其中一部分涉及临床或功能上与受试者表型相关的基因。

总体而言，Bekim Sadikovic估计这种方法可以将罕见遗传性疾病的临床诊断率提高3%~5％。此外，他解释道，该方法的一个主要优势是能够对此前基因检测发现“未知临床意义变异”的患者进行诊断。该方法可以确定患者是否具有特定疾病的表观遗传特征以及特定的变异是否导致了该疾病。

目前，研究团队已经将该工具授权给了欧盟和美国的两个诊断实验室，并计划在下周举行的ACMG年会进行商业化发布。

参考资料：

1. Diagnostic Utility of Genome-wide DNA Methylation Testing in Genetically Unsolved Individuals with Suspected Hereditary Conditions

2. Researchers Analyze Epigenetic Signatures to Diagnose Rare Diseases