当地时间2019年5月13日，测序中国从液体活检明星公司GRAIL官网获悉，其多癌种早期检测产品已被美国FDA批准为突破性设备（Breakthrough Devices），无论对于全球癌症早筛领域，还是GRAIL公司来说，都称得上是一个里程碑事件。

美国FDA突破性设备认证通常授予那些为癌症等危及人类生命的疾病提供更有效诊断的产品设备，以通过加快医疗器械的开发、评估和评审，使其获得授权，为病人和医疗健康服务提供方提供及时的服务。在50岁及以上的人群中，血液检测研究正在向发现更多早期癌症类型的方向发展。

GRAIL首席执行官Jennifer Cook表示：“GRAIL致力于癌症早筛，很高兴FDA能够看到多癌种早期血液检测产品的潜力。目前大多数癌症类型都没有有效的早期检测手段，许多致命的癌症被发现时往往太晚了。GRAIL希望有可靠的检测产品能够提供一个机会来应对这些挑战。现在，我们在多癌种检测方面取得了重大进展，在今年的ASCO和其他医学会议上将分享新的数据。”

此前，GRAIL公布报道了其循环无细胞基因组图谱（CCGA）研究第一个预试验的子研究数据。该研究数据表明，基于其三个原型新一代测序（NGS）血液检测方法，可以开发出一种多癌种且具有99%以上特异性（假阳性率低）的早期癌症血液检测方法。最终，GRAIL将甲基化检测技术作为其首选方法并获取专利，利用该技术可优先针对基因组信息最丰富的区域，检测多种癌症并识别起源组织。目前，该血液检测正在进行CCGA计划第二个预试验的子研究。

三种原型测序分析方法被用于全面描述癌症特异性cfDNA信号

据悉，GRAIL将在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布CCGA项目的新研究结果，包括该公司甲基化技术在检测癌症及识别起源组织中的能力数据。还将介绍通过甲基化技术检测到癌症的参与者的生存分析，并与未通过该技术检测到癌症的参与者进行比较。

相比“拥挤”的癌症个体化治疗领域，癌症早筛早诊基因检测领域仍可谓一片蓝海，发展前景广阔，留给创业者和投资人很大的想象空间。随着GRAIL公司液体活检技术的日益成熟，无创血液检测的研究开始逐步开展商业化进程。

2016年1月，GRAIL在测序巨头Illumina等多家资本的联合支持下成立，致力于开发基于血液的癌症早期检测方法。GRAIL在成立之初，便募集了超过1亿美元的A 轮融资。目标是开发通过一次抽血就能检测大部分类型癌症的“泛癌症”检测技术，其中，肺癌和乳腺癌的早期检测可能将最先进入市场。

2016年底，GRAIL公布了关于如何开发泛癌症早期检测的第一个细节，即创建一个循环游离DNA图谱（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）。为了创建该图谱，GRAIL通过与多个学术中心合作，招募总计10,000名受试者，其中包括7,000名癌症患者以及3,000名健康对照者， 通过使用全面的靶向panel和超深度测序策略对其血液样本进行分析。该项目计划追踪受试者五年，重点比较健康人群与具有不同阶段和类型癌症患者中cfDNA模式的异质性或多样性。

时隔一年，GRAIL在2017年1月获得10亿美元的B轮融资，用来开发和验证用于癌症早期筛查的血液检测，并实施大规模临床试验，包括CCGA项目和其他预计测序数十万患者的试验。2017年3月，GRAIL宣布完成B轮首期融资，金额9亿美元，由Arch Venture Partners 领投，Johnson & Johnson Innovation、亚马逊、Bristol-Myers Squibb、Celgene、McKesson Ventures、默克、腾讯控股和Varian医疗系统均在投资者名单中。

2017年4月，GRAIL启动了名为STRIVE大型临床试验，开发乳腺癌早筛产品。在梅奥诊所与Sutter Health的协助下，该临床试验计划招募12万名18岁以上的女性，并对每一名个体进行长达5年的追踪。当这些女性接受筛查性乳房X光造影术的28天内，研究人员会收集她们的血样，并用高深度测序来分析血液中的cfDNA。如果这些患者不幸确诊罹患癌症，会进一步收集她们的组织样本。这些信息将被用于训练一款人工智能，并验证它在早期诊断乳腺癌上的可行性。

2017年6月，GRAIL与Cirina公司合并，Cirina成为GRAIL的营运附属公司。Cirina是一家同样专注于早期癌症诊断的公司，由来自香港中文大学卢煜明教授及其同事赵慧君教授、陈君赐教授以及主要投资者德诚资本共同创建。合并后，卢教授被任命为新实体的科学联合创始人，并将加入GRAIL的科学咨询委员会。两家公司的合并，进一步巩固了GRAIL的研究实力，为继续开发全球商业性产品市场，包括欧美和亚洲各地奠定了重要的基础。

在2017年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，GRAIL公布了其当时最新的相关数据。据介绍，通过对肿瘤患者基因组的部分区域进行高深度测序，包括508个基因，测序深度达到60000x，结果在约90%的患者中发现了至少一个癌症突变，并且可以在这些患者的肿瘤中共检测到75%的已知遗传变异。按照肿瘤类型进行划分，该方法可以检测乳腺癌患者中97%的cfDNA突变，肺癌患者中85%的突变，转移性前列腺癌患者中84%的突变。在所有的肿瘤类型中，该方法平均可以检测到89%的突变。

2018年1月，GRAIL宣布计划开展一项基于cfDNA的临床试验，用于鼻咽癌的早期诊断，该试验会率先于香港启动，随后扩展到东南亚地区。该项目的启动主要是基于几个月前香港中文大学卢煜明团队在 PNAS 期刊发表的研究。该研究结果显示针对 EB 病毒的 cfDNA 测序技术可进行鼻咽癌早期诊断。

2018年5月，GRAIL公司宣布完成了3亿美元的C轮融资。该轮融资的领投方为汇桥资本，通和毓承与高瓴资本也共同参与领投，蓝池资本、招商证券国际、CRFInvestment、黄浦江资本、工银国际、红杉资本中国以及药明明码等海内外知名机构也参与投资。

2018年10月，GRAIL在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布了CCGA项目首个子研究的成果。总体结果显示，利用血液进行癌症早期筛查不仅可行，而且在不同类型癌症中还具有高度特异性。在检测HR阴性乳腺癌方面，可以在早期（Ⅰ~Ⅱ期）以及晚期（Ⅲ-Ⅳ期） HR阴性乳腺癌中检测到肿瘤信号，包括三阴性乳腺癌。其中，测试集中68％（15/22）的HR阴性乳腺癌为Ⅰ期或Ⅱ期三阴性乳腺癌。

测试集中不同分期HR阴性乳腺癌的检测情况

在肺癌检测方面，可以成功在不同吸烟状况和组织学亚型人群中对肺癌进行了检测。在测试 集中，93％（43/46）的肺癌患者为既往吸烟者；研究人员成功在不吸烟者和吸烟者中检测到肿瘤信号。此外，在不同组织学亚型中也一致地检测到肿瘤信号，包括100 ％（5/5）的SCLC病例、65％（11/17）的SCC病例以及60％（12/20）的肺腺癌病例。在结直肠癌检测方面的结果表明，可以在结直肠癌的早期阶段（Ⅰ~Ⅲ期）以及晚期阶段（Ⅳ期），在不同解剖位置一致地检测到肿瘤信号。

测试集中既往吸烟人群肺癌检测情况

2018年12月，GRAIL公司宣布与伦敦大学等机构合作，在2019年初启动SUMMIT计划。该计划是一项具备前瞻性、观察性的纵向队列研究，将招募5万名50岁~77岁的无癌男性和女性入组，其中一半人因吸烟史而有患肺癌的风险。SUMMIT研究的参与者将在入组时提供血液样本，然后每年提供一次，连续三年。同时参与者也会进行LDTC筛查，与液体活检结果进行比较，以支持GRAIL癌症早筛技术的开发。据GRAIL方面介绍，该研究所有基因数据将全部用于GRAIL多癌症cfDNA检测技术的研发。

• Take2 Health

2019年5月，香港创业公司Take2 Health从GRAIL获得知识产权许可，以开发一种针对鼻咽癌的非侵入性早期检测方法。据悉，该检测技术是基于cfDNA的血液检测方法，由香港中文大学医学和化学病理学教授卢煜明和联合创始人Rossa Chiu和Allen Chan共同研发。Take2 Health联合创始人卢煜明教授表示，在未来的几个月内，公司将计划在中国香港和华南部分地区进行第一次试验。

在国内，除了Take2 Health，还有很多基于液体活检技术开展癌症早筛的商业化公司，例如加州大学圣地亚哥分校张鹍教授联合创立的鹍远基因，范建兵博士创建的基准医疗等。

• 鹍远基因

鹍远基因目前已在单细胞测序、DNA甲基化测序和生物信息学方面积累了多项专利技术。2017年，张鹍教授在Nature Genetics期刊发表的甲基化检测单倍性分析技术，在国际上首次证明用甲基化检测方法在ctDNA中可以捕获到微量的癌症信号，并可以进行癌症早期筛查和溯源。这项研究为鹍远基因在癌症早筛产品的开发提供了技术原型。2018年10月，鹍远集团宣布其独立自主研发的基于高通量测序技术的无创ctDNA甲基化检测项目——“ColonES® 常乐思 ®”正式上市。该产品可用于人群结直肠癌、结直肠进展期腺瘤（癌前病变）的检测。

• 基准医疗

成立于2015年8月的基准医疗，由具有30余年基因组研究行业经验的范建兵博士创立。该公司建立了肺癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌等癌症的中国人群大样本数据库，成功开发了DNA单链文库构建技术——AnchorIRIS®，使原始DNA分子到测序终文库的转化率达到30%~40%。在癌症早筛早诊基因检测产品开发方面，其AnchorGPS® 肺部结节辅助诊断产品最具代表性，是国内首个以外周血中ctDNA为检测样本，基于高通量测序技术分析肺癌特异性的甲基化位点，鉴别肺部结节良恶性的检测产品。2018年9月，钟南山院士和基准医疗牵头启动了『钟声』计划—“ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究（NCT03651986）”项目。

• 中科普瑞

此外，中科普瑞一直以来致力于表观遗传领域的基础与临床科研服务，提供850K (EPIC) 甲基化芯片、WGBS 以及甲基化捕获测序等甲基化研究与分子标记开发技术服务。在此基础上，该公司开发了基于捕获甲基化测序的肺癌早期诊断产品。2018年3月，该公司发起了中国首个十万人甲基化组计划——“表观星图计划”（Epigenetics Atlas Project），目的是建立中国人DNA甲基化基准数据库，为国内各科研单位和医疗机构的精准诊断和精准治疗提供甲基化层面的基因数据保证。2018年5月，中科普瑞发布了表观星云（Epigenetics Cloud，EC）平台，主要服务于表观组学临床和科研应用领域。

癌症早筛无疑具有重要的医学价值、社会价值以及经济价值，前方可谓是一片蓝海。基于液体活检技术进行癌症早筛，就如同在大海里捞针，又如同在浩瀚的宇宙中探索微弱的外星信号。虽然ctDNA作为癌症早期筛查的手段还未达到预想的临床标准，但ctDNA 检测在癌症治疗的其他领域（如预后、监测）正在发挥着重要的应用。面对癌症早筛这片蓝海，我们相信将有大批科学家、创业者以及临床工作者投身于此，伴随资本的涌入将助力相关产品的陆续面世，癌症早筛领域必将推动精准医学迈向一个新时代。

参考资料：

1.GRAIL官网：GRAIL Announces Significant Progress with Multi-Cancer Early Detection Test Including FDA Breakthrough Device Designation

2.Hong Kong's Take2 to Commercialize Early Cancer Detection Test; Focus on Healthcare Informatics