5月23日，《自然》发布了全球最大规模2型糖尿病外显子组测序研究的最新成果。该研究发现了新的2型糖尿病相关罕见变异，并发现外显子测序不仅能够检测新的易感基因，还有助于预测基因变异与2型糖尿病风险的关联。

糖尿病是一种慢性多发疾病，一旦发病需终身用药。随着发病率的不断上升，糖尿病已逐渐成为全球关注的重点公共卫生问题。2型糖尿病占糖尿病90%以上，并有较明显的家族史特征。此前，科学家针对2型糖尿病提出了“常见变异-常见疾病”的遗传学研究思路。但随着研究的深入，人们发现很多在疾病中起到关键作用的罕见变异无法用GWAS检测到。

为详细了解2型糖尿病的罕见变异，Broad研究所、密歇根大学、牛津大学等研究团队联合进行了这项涉及4.5万人的2型糖尿病研究，以通过外显子组测序大数据分析影响2型糖尿病风险的基因变异，为了解发病机制和治疗提供新途径。

研究团队共对20791名2型糖尿病患者和24440例非2型糖尿病对照个体进行了外显子测序，平均测序深度为40×。据悉，2型糖尿病患者分别来自5个不同种族，包括东亚人、南亚人、西班牙裔、欧裔、非裔美国人。研究中，经过样本和数据质量筛选后，研究团队共获得了630多万个基因变异，并重点关注了与2型糖尿病有关的16个罕见变异标记的基因组。

初步分析结果显示，在2型糖尿病患者中，7个基因上的15个变异位点的显著性达到外显子组效应的阈值，其中10个位点为非同义变异。15个变异位点中有两个变异：SFI1基因变异和MC4R基因变异与2型糖尿病的关联此前未被GWAS研究发现。

随后，研究人员集中分析了与2型糖尿病存在显著关联的MC4R、SLC30A8、PAM和UBE2NL基因，其中UBE2NL基因为新发现的2型糖尿病相关基因。同时，研究人员在欧裔、非裔美国群体的外显子序列中验证了基因水平的联系，并追踪与2型糖尿病关联的PDX1基因。

为了验证与2型糖尿病显著相关罕见变异的效应，研究团队将其与已报道文献中的数据进行了比较，发现效应方向基本一致，表明外显子测序不仅能够检测新的易感基因，还有助于预测基因变异与2型糖尿病风险的关联。根据已获得的研究数据，科学家估计还需要对75,000至185,000名2型糖尿病患者进行测序，以寻找外显子组范围内与其他标记罕见变异相关的重要基因关联。同时，研究团队黑提出了一项策略来评估罕见变异与2型糖尿病的广泛联系，以帮助药物开发或疾病生物学研究。

该研究第一作者及通讯作者Jason Flannick同时供职于哈佛医学院、波士顿儿童医院和Broad研究所，他指出，该研究详细描述了2型糖尿病相关罕见变异，这些变异可用于研究新药靶点和2型糖尿病的潜在基本途径，并有可能适用于其他复杂疾病研究。

此前的全基因组关联研究揭示了几个群体的2型糖尿病常见基因突变，例如，有GWAS研究分析了日本和中国人群2型糖尿病风险相关的常见基因突变。外显子组测序可以有效地检测复杂疾病中的常见遗传变异和稀有遗传变异。但该研究团队认为，仅通过外显子组测序寻找与2型糖尿病显著关联的基因突变是比较困难的，因为需要大量样本来缩小外显子或基因组测序对罕见变异的检测范围。

在许多复杂疾病的研究中，例如2型糖尿病，外显子组测序和基于阵列的GWAS或许可以实现优势互补。GWAS可以有效发现基因位点并进行精确定位，罕见基因变异及等位基因序列可通过外显子组测序获得，以辅助基因信息表征及提供基因鉴定信息。

该研究通过外显子组测序发现了影响2型糖尿病风险的遗传变异，为研究其发病机制提供了新线索。此外，目前大多数的大型人群研究都集中在欧洲血统的个体上，使得研究成果难以在全球范围内推广。该研究考虑了患者群体的多样化，提供的基因信息更加丰富，为更好、更有效的糖尿病研究研究做出了贡献。

参考资料：

1.Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls

2.Rare Type 2 Diabetes Risk Variants Identified in Exome Sequencing Study