根据发表于Science的一项最新研究，人体正常组织中存在一系列体细胞突变，包括癌细胞的基因突变，其中皮肤、食道粘膜和肺组织中的体细胞突变负荷高于其他组织。

体细胞突变可以在个体的一生中逐渐累积，这导致基因组内的特定位点存在遗传差异的细胞。癌症基因组研究有助于分析和发现推动癌症发展的体细胞突变。近期的一些研究对部分组织类型和少数个体进行了深度测序，鉴定了大量携带体细胞突变的微小克隆，其中一些是已知的癌症基因。这些研究发现强调，我们需要揭示所有正常组织中发生的基因组事件。虽然科学家已经开始从正常组织中收集和分析DNA，但仍然缺乏一份关于大量组织和个体的遗传事件和克隆特性的全面描述。科学家认为，通过RNA测序方法或可大大扩大研究范围和规模。

为探究个体遗传多样性如何导致疾病，该研究中，Broad 研究所Gad Getz 教授领导的研究团队开发了一种新的RNA测序分析方法，名为RNA-MuTect。利用该方法，人们可在任何疾病发生前，利用组织来源的RNA测序数据及其匹配的正常DNA鉴定体细胞突变。

研究团队利用癌症基因组图谱（TCGA）的303个样本验证了RNA-MuTect方法，其中DNA和RNA是从同一样本中提取的。研究结果显示，针对序列中的突变，RNA-MuTect具有较高的灵敏度和精确度，能够从TCGA的肿瘤RNA数据中发现大多数基因驱动事件和突变过程。与此前的方法相比，RNA-MuTect能够分析每个表达基因，而不是一小部分基因，优于其他RNA测序检测体细胞突变的方法。

图： 正常人体组织中的体细胞克隆扩增。来源：Science

研究团队利用RNA-MuTect，分析了来自基因型-组织表达（GTEx）项目488名个体的29种正常组织的RNA数据，并匹配GTEx项目488名个体的血液DNA样本，共计6,707个RNA测序样本。

最终，研究团队在2,519份样本中发现了8,870个体细胞突变。经过分析发现，95%的个体至少有一个组织存在体细胞突变，包括已知的癌症基因，并且其中一些突变似乎与年龄、阳光或其他环境暴露有关。此外，研究人员强调，已检测到的都是很明显的突变克隆，这意味着可能有更多、更小的克隆是目前无法捕捉到的。Gad Getz教授表示：“这意味着每个人都携带着这些突变的细胞。”

研究人员发现，有3种人体组织的体细胞突变负荷高于其他组织，包括暴露在阳光下的皮肤、食道粘膜和肺。这表明环境暴露在体细胞嵌合体的发展中起着重要作用。这些组织发生的癌症与环境因素有关，如紫外线照射、空气污染、吸烟和饮食习惯。同时，他们发现个体年龄以及更高的细胞增殖率与组织中基因突变数量的增加存在关联。

此外，研究团队发现其中一些突变来自已知的癌症相关基因。例如，研究队列中3％的样本和33％的个体在癌症基因统计项目（Cancer Gene Census，CGC）的基因中至少有一个非同义突变。该队列中最常见的癌症基因突变是TP53和NOTCH1。

通过比较每个基因中同义和非同义突变的替换比例，研究人员探索了正常组织中的克隆扩增是否部分归因于自然选择。研究发现，CGC和其他癌症相关基因具有较高的非同义突变率，表明其中一些突变可能具有选择优势。研究人员表示，目前预计这些克隆中的大多数不会变成癌症，虽然它们会增长，但可能会在某一时刻停止。

Science针对该研究成果发表了评论文章，约翰霍普金斯大学医学院的Cristian Tomasetti评论中写道：“该研究发现强调，正常组织并不像表面看上去那么正常。他们发现了来自大量健康组织的体细胞突变，其中一些突变通常与癌症有关。这为人们了解肿瘤如何从第一次突变演变为良性生长，最后演变为癌症提供了新的研究思路。”同时他表示：“人们需要更好地理解‘什么是正常的什么是不正常的’。随着研究人员开发新的早期癌症检测策略，这一知识是必需的。”

癌症是由有害的“突变克隆”的扩展而形成的，这些克隆是携带相同DNA突变的细胞群体。对正常组织和癌前病变组织进行更高分辨率的研究，可以提高对早期癌症等疾病的认识。利用RNA-MuTect，研究人员发现几乎所有个体的正常组织中都存在体细胞突变。该研究为认识人类组织中的体细胞突变提供了一个广阔的视角，也为研究体细胞突变与环境、衰老和疾病风险的关联奠定了基础。

参考资料：

1.RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. DOI: 10.1126/science.aaw0726

2.Mutated clones are the new normal

3.Somatic Mutations Widespread Across Normal Tissues, New RNA-Seq Analysis Finds